Персонализация лучевой терапии молочной железы в зависимости от локо-регионального риска рецидива и вероятности токсичности (PROBA)

Рак молочной железы является наиболее распространенным раком у женщин в мире и остается серьезным бременем для общественного здравоохранения: на его долю приходится 25% всех случаев рака и 15% всех случаев смерти от рака среди женщин1. Заболеваемость возросла с введением маммографического скрининга и продолжает расти, главным образом из-за старения населения; Между тем, выживаемость при раке молочной железы значительно улучшилась за последние десятилетия.

Адъювантная лучевая терапия (ЛТ) является важным компонентом лечения. После операции на молочной железе по поводу инвазивной карциномы ЛТ обычно используется и проводится без учета различных подтипов опухоли, за исключением риска поражения лимфатических узлов, поскольку она снижает частоту местных рецидивов и, таким образом, специфическую смертность. Широко применяется подход «один размер подходит всем» с двумя основными вариантами: лучевая терапия только груди или грудной стенки или лучевая терапия груди или грудной стенки плюс лимфатические узлы. Редко встречаются центры, которые обсуждают использование IMRT, внешнее частичное облучение груди, необходимость адаптивной груди и т. д.

1. Рак молочной железы и риск локально-регионарного рецидива. Десятилетняя выживаемость при раке превышает 70%, при этом 89% выживаемости при местном заболевании и 62% при региональном заболевании1. Риск рецидива высок в течение первых двух лет после первоначального диагноза у пациенток с гормонально-негативным раком молочной железы (HR), но быстро снижается ниже риска рецидива HR-положительных опухолей2.

   Локорегионарный рецидив (ЛРР) возникает в 5–15% случаев, получавших консервативное хирургическое вмешательство на молочной железе (BCS) в сочетании с адъювантной лучевой терапией (ЛТ) или мастэктомией3–5, и считается независимым фактором плохого прогноза6. Управление LRR требует междисциплинарного подхода7. Тотальная мастэктомия является стандартом лечения изолированного LRR после BCS. Однако вторичный BCS ± RT является альтернативным подходом, который может обсуждаться в каждом конкретном случае7.

   Параметры для прогнозирования риска рецидива включают параметры, включенные в обновленную шкалу PREDICT Национальной службы здравоохранения Великобритании, такие как возраст, статус узла, степень опухоли, индекс пролиферации, Her2 и экспрессия гормональных рецепторов8.

2. Адъювантная лучевая терапия молочной железы и вероятность подкожной токсичности. Тяжелая, но также и умеренная токсичность после лечебной лучевой терапии (ЛТ), такая как фиброз, ретракция или телеангиэктазия с плохим косметическим результатом, может отрицательно влиять на качество жизни после рака молочной железы и заметно влиять на последующие психологический результат. Известно множество факторов, повышающих риск радиационной токсичности, включая индивидуальную радиочувствительность9. Хотя риски токсичности для пациентов хорошо известны, определить нормальную радиочувствительность тканей человека до лечения редко возможно.

   Тем не менее, действующие стандарты практики часто предписывают дозу и объем облучения без учета индивидуальной радиочувствительности.

   В этом контексте Ozsahin et al. разработали тест на радиочувствительность нормальных тканей, включающий быстрый (72 часа) анализ радиочувствительности10, основанный на проточной цитометрической оценке радиационно-индуцированного апоптоза Т-лимфоцитов CD8 (RILA). Было проведено проспективное исследование, чтобы определить, может ли анализ RILA помочь выявить пациентов с высоким риском тяжелой токсичности11. Анализ RILA был проведен у 399 пациентов с различными типами рака до лучевой терапии. Результаты подтвердили, что у пациентов, у которых развилась тяжелая токсичность, наблюдался нарушенный апоптотический ответ.

   Совсем недавно анализ RILA был подтвержден в проспективном многоцентровом исследовании с участием более чем 500 пациентов с раком молочной железы12. Отрицательная прогностическая ценность для фиброза молочной железы ≥2 степени составила 91% для показателей RILA ≥20%, а положительная прогностическая ценность составила 22% для показателей RILA <12% (общая распространенность фиброза молочной железы ≥2 степени оценивалась в 14%). Впервые RILA как непрерывная переменная была значимо связана с токсичностью. Недавно французские результаты были подтверждены проспективным европейским исследованием с аналогичной прогностической ценностью RILA13.

   В исследовании CO-HO-RT анализ RILA использовался в качестве основного стратификационного фактора, и у пациентов с показателем RILA >16% не наблюдалось поздней токсичности.

   В 2022 году анализ RILA был включен во французские рекомендации (RECORAD) как единственный валидированный прогностический тест постлучевой токсичности в крупном многоцентровом проспективном исследовании15.

   На основе этих данных был разработан тест NovaGray RILA Breast®, сочетающий в себе как биологический анализ (радиоиндуцированный апоптоз лимфоцитов), так и алгоритмический анализ.

   NovaGray RILA Breast — это медицинское устройство для диагностики in vitro (IVMD), имеющее знак CE. Этот прогностический тест оценивает риск развития фиброза молочной железы 2+ степени через 36 месяцев после лучевой терапии. Анализ проводится на основе анализа крови, результаты предоставляются в течение недели, что не откладывает начало лучевой терапии.

3. Матричный подход в зависимости от рецидива опухоли и риска токсичности. При использовании прогностического теста на радиочувствительность в клинической практике пациенту должно быть доступно альтернативное лечение в случае неблагоприятного результата, т.е. корректировка протокола лучевой терапии (изменение фракционирования или общей дозы). , добавление или исключение сопутствующего лечения (например, химиотерапия) или абсолютное противопоказание к лучевой терапии у пациентов с высокой радиочувствительностью, для которых риск, связанный с лечением, может превышать ожидаемую пользу.

Основываясь на вероятности контроля опухоли (TCP) и вероятности осложнений нормальных тканей (NTCP)15,16, мы можем сгруппировать пациентов в четыре ситуации, описанные ниже.

1. Клиническая ситуация №1: Высокий TCP/Низкий NTCP: КОГОРТА А Это обстоятельство является оптимальной ситуацией: высокая вероятность локального контроля и низкий риск развития токсичности. В этой ситуации общая доза лучевой терапии может быть ограничена до крайней необходимости, поскольку вероятность контроля опухоли уже высока. Однако для сокращения продолжительности лечения можно предложить альтернативные фракционирования, такие как умеренное гипофракционирование. При раке молочной железы можно предложить схему введения 42,5 Гр за 16 фракций или 40 Гр за 15 фракций в соответствии со схемой лечения в Канаде или Великобритании соответственно17,18. В последнее время режим гипофракционирования становится все более радикальным: режим фракционирования сокращается на 5 недель (протокол FAST19) или на более 1 недели (протокол FAST-forward20). С радиобиологической и экономической точки зрения эти короткие схемы могут обеспечить улучшение качества жизни при более низкой стоимости лечения.

   Все они теперь включены в рекомендации Французского национального общества радиационной онкологии21 и Французского национального института рака (INCa, Cancers du sein – Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)). Все они рассматриваются как вариант в повседневной клинической практике.

2. Клиническая ситуация №2: Высокий TCP/Высокий NTCP: КОГОРТА B. В этой ситуации пациент находится в группе риска развития токсичности, но вероятность контроля опухоли высока16). В этих случаях можно обсудить возможные альтернативы лучевой терапии, например, только хирургическое лечение. При раке молочной железы это может означать предложение тотальной мастэктомии при небольшой опухоли (возможно, с немедленной реконструкцией молочной железы), чтобы отложить назначение адъювантной лучевой терапии. При опухоли с очень благоприятным прогнозом, а именно после 65 лет, отказ от лучевой терапии после операции на груди также может быть вариантом22. В этом случае также может быть предложено лечение частичным облучением молочной железы (наружным методом или брахитерапией) для улучшения долгосрочных косметических результатов, обеспечивая при этом хороший местный контроль23,24.

   Все они теперь включены в рекомендации Французского национального общества радиационной онкологии21. Все они рассматриваются как вариант в повседневной клинической практике.

3. Клиническая ситуация №3: Низкий TCP/Низкий NTCP: КОГОРТА C. В этой ситуации у пациента низкий риск развития токсичности, но вероятность контроля опухоли низкая16. Одной из возможностей является увеличение общей дозы лучевой терапии, а именно за счет локализованного усиления в ложе опухоли при инвазивном заболевании 5 и облучения узлов согласно исследованию HypoG (ESTRO – Session Item).

   Это лечение также включено в рекомендации Французского национального общества радиационной онкологии21.

4. Клиническая ситуация №4: Низкий TCP/Высокий NTCP: КОГОРТА D Это наиболее неблагоприятная ситуация, при наличии радиационно-устойчивой опухоли и пациента с высоким риском развития токсичности. В таких случаях нельзя предлагать снижение дозы для снижения токсичности, поскольку риск рецидива опухоли может быть слишком высоким. Однако альтернативные фракционирования, такие как гиперфракционирование (умеренное или высокое в зависимости от органов, подвергающихся риску), могут быть полезны для снижения риска токсичности при сохранении удовлетворительного уровня контроля над опухолью. Эти схемы не прошли валидацию, и обсуждения следует проводить в каждом конкретном случае. Однако влияние на снижение токсичности, особенно поздней токсичности, еще не продемонстрировано. Если скорректированные схемы лучевой терапии невозможны и проводится стандартное онкологическое лечение, следует обсудить радиозащиту нормальных тканей с использованием адаптивных методов, поскольку это может снизить риск токсичности, сохраняя при этом хороший контроль над опухолью.

В этой конкретной КОГОРТЕ пациенту будет предложено включение в новое клиническое исследование по оценке адаптивного лечения. В случае отказа пациента или отсутствия техники ему будет предоставлено стандартное лечение, доступное в центре по данному показанию.