Personalisering af bryststrålebehandling i henhold til lokoregional gentagelsesrisiko og toksicitetssandsynlighed (PROBA)

Brystkræft er den mest almindelige kræftsygdom hos kvinder i verden og er fortsat en stor folkesundhedsbyrde med 25 % af alle kræfttilfælde og 15 % af alle kræftdødsfald blandt kvinder1. Incidensen er steget med indførelsen af ​​mammografiscreening og fortsætter med at stige, primært på grund af befolkningens aldring; i mellemtiden er overlevelsen af ​​brystkræft blevet væsentligt forbedret i løbet af de sidste årtier.

Adjuverende strålebehandling (RT) er en væsentlig del af behandlingen. Efter brystkirurgi for invasivt karcinom anvendes og leveres RT almindeligvis uden at tage hensyn til de forskellige tumorsubtyper, medmindre der er risiko for knudepåvirkning, fordi det reducerer frekvensen af ​​lokalt tilbagefald og på denne måde specifik dødelighed. "one size fits all"-tilgangen er bredt anvendt med to hovedmuligheder: strålebehandling af bryst- eller brystvæggen eller strålebehandling af bryst- eller brystvæg plus knudepunkter. Sjældne er de centre, der diskuterer IMRT-brug, ekstern delvis brystbestråling, adaptiv brystnødvendighed osv.

1. Brystkræft og lokoregional tilbagefaldsrisiko Tiårs cancerspecifik overlevelse overstiger 70 %, med 89 % overlevelse for lokal og 62 % for regional sygdom1. Risikoen for recidiv er høj i løbet af de første to år efter den første diagnose for patienter med hormonel receptor (HR)-negativ brystkræft, men falder hurtigt under gentagelsesrisikoen for HR-positive tumorer2.

   Lokoregionalt recidiv (LRR) forekommer i 5-15 % af tilfældene behandlet med brystkonservativ kirurgi (BCS) plus adjuverende strålebehandling (RT) eller mastektomi3-5 og betragtes som en uafhængig dårlig prognostisk faktor6. Ledelsen af ​​LRR kræver en tværfaglig tilgang7. Total mastektomi er standarden for pleje for isoleret LRR efter BCS. Sekundær BCS ± RT er imidlertid en alternativ tilgang, som kunne diskuteres fra sag til sag7.

   Parametre til at forudsige risikoen for tilbagefald er dem, der er inkluderet i NHS UK opdaterede PREDICT-score, såsom alder, knudestatus, tumorgrad, proliferationsindeks, Her2 og hormonreceptorekspression8.

2. Adjuverende bryststrålebehandling og sandsynlighed for subkutan toksicitet Alvorlige men også moderate toksiciteter efter strålebehandling med kurativ hensigt (RT), såsom fibrose, retraktion eller telangiektasi med dårligt kosmetisk resultat kan have en negativ indvirkning på livskvaliteten efter brystkræft og en markant effekt på efterfølgende brystkræft. psykologisk resultat. Flere faktorer er kendt for at øge risikoen for strålingstoksicitet, herunder individuel strålefølsomhed9. Mens toksicitetsrisici for patienter er veletablerede, er det sjældent muligt at bestemme en persons normale vævsstrålefølsomhed før behandling.

   Ikke desto mindre foreskriver nuværende praksisstandarder ofte strålingsdosis og -volumen uden hensyntagen til individuel strålefølsomhed.

   I den sammenhæng blev en radiosensitivitetstest for normalt væv, der inkluderer en hurtig (72 timer) radiosensitivitetsanalyse10 baseret på flowcytometrisk vurdering af strålingsinduceret CD8 T-lymfocytapoptose (RILA), udviklet af Ozsahin et al. En prospektiv undersøgelse blev udført for at bestemme, om RILA-analysen kunne hjælpe med at identificere patienter med høj risiko for alvorlig toksicitet11. RILA-analysen blev udført på 399 patienter med forskellige cancertyper før RT. Resultaterne bekræftede, at patienter, der udviklede alvorlig toksicitet, udviste et kompromitteret apoptotisk respons.

   For nylig blev RILA-analysen valideret i et prospektivt multicenterforsøg med mere end 500 patienter med brystkræft12. Den negative prædiktive værdi for grad ≥2 brystfibrose var 91 % for RILA-score ≥20 %, og den positive prædiktive værdi var 22 % for RILA-score <12 % (den samlede prævalens af grad ≥2 brystfibrose blev estimeret til 14 %). For første gang var RILA som en kontinuerlig variabel signifikant forbundet med toksiciteter. For nylig er de franske resultater blevet valideret af et prospektivt europæisk forsøg med lignende prædiktive værdier af RILA13.

   I CO-HO-RT-studiet blev RILA-assayet brugt som den vigtigste stratificeringsfaktor, og der forekom ingen sen toksicitet hos patienter med en RILA-score >16 %14.

   I 2022 blev RILA-analysen inkluderet i den franske anbefaling (RECORAD) som den eneste validerede prædiktive test for post-stråleterapi toksicitet i et stort, multicenter, prospektivt studie15.

   Baseret på disse data er NovaGray RILA Breast®-testen blevet udviklet og kombinerer både en biologisk analyse (radioinduceret lymfocytapoptose) og en algoritmisk analyse.

   NovaGray RILA Breast er en vitro-diagnostisk medicinsk enhed (IVMD) med CE-mærket. Denne prognostiske test, der vurderer risikoen for at udvikle grad 2+ brystfibrose 36 måneder efter strålebehandling. Testen udføres på en blodprøve, og resultaterne gives inden for en uge, hvilket ikke forsinker begyndelsen af ​​strålebehandlingen.

3. Matrixtilgang i henhold til tumortilbagefald og toksicitetsrisiko Ved anvendelse af en prædiktiv strålefølsomhedstest i klinisk praksis skal en alternativ behandling være tilgængelig for patienten i tilfælde af et ugunstigt resultat, det vil sige en justering af strålebehandlingsprotokollen (ændring i fraktionering eller totaldosis) , tilføjelse eller eliminering af en samtidig behandling (f. kemoterapi) eller den absolutte kontraindikation til strålebehandling hos meget strålefølsomme patienter, for hvem den behandlingsrelaterede risiko kan være større end den forventede fordel.

Baseret på tumorkontrolsandsynlighed (TCP) og normalvævskomplikationssandsynlighed (NTCP)15,16 kan vi gruppere patienterne i fire situationer beskrevet nedenfor.

1. Klinisk situation #1 : Høj TCP / Lav NTCP : KOHORT A Denne omstændighed er den optimale situation: en høj lokal kontrolsandsynlighed og en lav risiko for at udvikle toksicitet. I denne situation kan den samlede dosis af strålebehandling begrænses til den strenge nødvendighed, da sandsynligheden for tumorkontrol allerede er høj. Imidlertid kan alternative fraktioneringer såsom moderat hypofraktionering foreslås for at forkorte behandlingsvarigheden. Ved brystkræft kan et regime, der leverer 42,5 Gy i 16 fraktioner eller 40 Gy i 15 fraktioner, tilbydes i henhold til henholdsvis den canadiske eller britiske kur17,18. For nylig er hypofraktioneringsregimet blevet mere ekstremt med forkorte fraktioneringsregimer over 5 uger (FAST-protokol19) eller over 1 uge (FAST-forward-protokol20). Fra et radiobiologisk og økonomisk synspunkt kan disse korte kure give en fordel med hensyn til livskvalitet med lavere behandlingsomkostninger.

   Alle er nu inkluderet i anbefalingerne fra det franske nationale selskab for strålingsonkologi21 og det franske nationale kræftinstitut (INCa, Cancers du sein - Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)). Alle betragtes som en mulighed i den daglige kliniske praksis.

2. Klinisk situation #2 : Høj TCP / Høj NTCP : KOHORT B ​​I denne situation er patienten i risiko for at udvikle toksicitet, men sandsynligheden for tumorkontrol er høj16). I disse tilfælde kan mulige alternativer til strålebehandling diskuteres, såsom kirurgisk behandling alene. Ved brystkræft kan dette betyde tilbud om total mastektomi for en lille tumor (eventuelt med øjeblikkelig brystrekonstruktion) for at udskyde indikationen af ​​adjuverende strålebehandling. For en tumor med en meget gunstig prognose, nemlig efter 65 år, kan det også være en mulighed at undgå strålebehandling efter brystoperation22. I så fald kan behandling med delvis bestråling af brystet (ved brug af ekstern teknik eller brachyterapi) også foreslås, for at forbedre de langsigtede kosmetiske resultater, samtidig med at der sikres god lokal kontrol23,24.

   Alle er nu inkluderet i anbefalingerne fra det franske nationale selskab for stråleonkologi21. Alle betragtes som en mulighed i den daglige kliniske praksis.

3. Klinisk situation #3 : Lav TCP / Lav NTCP : KOHORT C I den situation har patienten lav risiko for at udvikle toksicitet, men sandsynligheden for tumorkontrol er lav16. En af mulighederne er at øge den samlede dosis af strålebehandling, nemlig med et lokaliseret boost inde i tumorlejet ved invasiv sygdom 5 og nodebestråling ifølge HypoG-forsøget (ESTRO - Session Item).

   Denne behandling er også inkluderet i anbefalingerne fra det franske National Society of Radiation Oncology21.

4. Klinisk situation #4 : Lav TCP / Høj NTCP : KOHORT D Dette er den mest ugunstige situation med en strålingsresistent tumor og en patient med høj risiko for at udvikle toksicitet. Dosisdeeskalering kan ikke foreslås for at mindske toksiciteten i sådanne tilfælde, da risikoen for tumortilbagefald kan være for høj. Alternative fraktioneringer, såsom hyperfraktionering (moderat eller højt afhængigt af de organer, der er i risikozonen) kan dog være nyttige ved at mindske risikoen for toksicitet og samtidig bevare et tilfredsstillende niveau af tumorkontrol. Disse regimer er ikke blevet valideret, og drøftelser bør gennemføres fra sag til sag. Indvirkningen på faldet i toksicitet, især sen-debuterende toksicitet, er dog endnu ikke påvist. Hvis justerede strålebehandlingsregimer ikke er mulige og standard onkologisk behandling administreres, bør strålebeskyttelsen af ​​normalt væv diskuteres ved hjælp af adaptive teknikker, da det kan mindske risikoen for toksicitet og samtidig opretholde god tumorkontrol.

I denne specifikke COHORT vil patienten blive foreslået inkluderet i et nyt klinisk forsøg, der evaluerer adaptiv behandling. I tilfælde af patientafslag eller teknik utilgængelig, vil en standardbehandling tilgængelig i centret for denne indikation blive leveret.