Personalización de la radioterapia mamaria según el riesgo de recurrencia locorregional y la probabilidad de toxicidad (PROBA)

El cáncer de mama es el cáncer más común entre las mujeres en el mundo y sigue siendo una importante carga para la salud pública, con el 25% de todos los casos de cáncer y el 15% de todas las muertes por cáncer entre las mujeres1. La incidencia ha aumentado con la introducción de la mamografía y sigue aumentando, principalmente debido al envejecimiento de la población; Mientras tanto, la supervivencia del cáncer de mama ha mejorado significativamente en las últimas décadas.

La radioterapia (RT) adyuvante es un componente esencial del tratamiento. Después de la cirugía de mama por carcinoma invasivo, la RT se utiliza comúnmente y se administra sin considerar los diferentes subtipos de tumores, a menos que exista riesgo de afectación ganglionar, porque disminuye la tasa de recurrencia local y, por tanto, la mortalidad específica. El enfoque de "talla única" se aplica ampliamente, con dos opciones principales: radioterapia de mama o de la pared torácica únicamente o radioterapia de mama o de la pared torácica más ganglios. Son raros los centros que discuten el uso de IMRT, la irradiación externa parcial de los senos, la necesidad de adaptación de los senos, etc.

1. Cáncer de mama y riesgo de recurrencia locorregional La supervivencia específica del cáncer a diez años supera el 70%, con una supervivencia del 89% para la enfermedad local y del 62% para la regional1. El riesgo de recurrencia es alto durante los primeros dos años después del diagnóstico inicial para pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales (HR) negativos, pero disminuye rápidamente por debajo del riesgo de recurrencia de los tumores con HR positivos2.

   La recurrencia locorregional (RRL) ocurre en 5-15% de los casos tratados con cirugía conservadora de mama (BCS) más radioterapia (RT) adyuvante o mastectomía3-5 y se considera un factor independiente de mal pronóstico6. El manejo de la LRR requiere un enfoque multidisciplinario7. La mastectomía total es el estándar de atención para el LRR aislado después de BCS. Sin embargo, la BCS ± RT secundaria es un enfoque alternativo que podría discutirse caso por caso7.

   Los parámetros para predecir el riesgo de recurrencia son los incluidos en la puntuación PREDICT actualizada del NHS del Reino Unido, como la edad, el estado de los ganglios, el grado del tumor, el índice de proliferación, Her2 y la expresión del receptor hormonal8.

2. Radioterapia mamaria adyuvante y probabilidad de toxicidad subcutánea Las toxicidades graves pero también moderadas después de la radioterapia (RT) con intención curativa, como fibrosis, retracción o telangiectasia con malos resultados cosméticos, pueden tener un impacto negativo en la calidad de vida después del cáncer de mama y un efecto marcado en la posterior. resultado psicológico. Se sabe que múltiples factores aumentan el riesgo de toxicidad por radiación, incluida la radiosensibilidad individual9. Si bien los riesgos de toxicidad para los pacientes están bien establecidos, rara vez es posible determinar la radiosensibilidad del tejido normal de un individuo antes del tratamiento.

   Sin embargo, los estándares de práctica actuales a menudo prescriben la dosis y el volumen de radiación sin tener en cuenta la radiosensibilidad individual.

   En ese contexto, Ozsahin et al desarrollaron una prueba de radiosensibilidad del tejido normal que incluye un ensayo rápido (72 h) de radiosensibilidad basado en la evaluación por citometría de flujo de la apoptosis de los linfocitos T CD8 inducida por radiación (RILA). Se realizó un estudio prospectivo para determinar si el ensayo RILA podría ayudar a identificar pacientes con alto riesgo de toxicidades graves11. El ensayo RILA se realizó en 399 pacientes con diferentes tipos de cáncer antes de la RT. Los hallazgos confirmaron que los pacientes que desarrollaron toxicidades graves mostraron una respuesta apoptótica comprometida.

   Más recientemente, el ensayo RILA fue validado en un ensayo multicéntrico prospectivo con más de 500 pacientes con cáncer de mama12. El valor predictivo negativo para la fibrosis mamaria de grado ≥2 fue del 91 % para puntuaciones RILA ≥20 % y el valor predictivo positivo fue del 22 % para puntuaciones RILA <12 % (la prevalencia general de fibrosis mamaria de grado ≥2 se estimó en 14 %). Por primera vez, RILA como variable continua se asoció significativamente con las toxicidades. Recientemente, los resultados franceses han sido validados por un ensayo europeo prospectivo con valores predictivos similares del RILA13.

   En el ensayo CO-HO-RT, se utilizó el ensayo RILA como principal factor de estratificación y no se produjo toxicidad tardía en pacientes con una puntuación RILA >16%14.

   En 2022, el ensayo RILA se incluyó en la recomendación francesa (RECORAD) como única prueba predictiva validada de la toxicidad posradioterapia en un gran estudio prospectivo multicéntrico15.

   A partir de estos datos se ha desarrollado la prueba NovaGray RILA Breast® que combina un análisis biológico (apoptosis de linfocitos radioinducida) y un análisis algorítmico.

   NovaGray RILA Breast es un dispositivo médico de diagnóstico in vitro (IVMD) que posee la marca CE. Esta prueba de pronóstico que evalúa el riesgo de desarrollar fibrosis mamaria de grado 2+ a los 36 meses después de la radioterapia. La prueba se realiza mediante una extracción de sangre y los resultados se proporcionan en el plazo de una semana, lo que no retrasa el inicio de la radioterapia.

3. Enfoque matricial según recurrencia tumoral y riesgo de toxicidad Cuando se utiliza una prueba de radiosensibilidad predictiva en la práctica clínica, se debe disponer de un tratamiento alternativo para el paciente en caso de un resultado desfavorable, es decir, un ajuste en el protocolo de radioterapia (cambio de fraccionamiento o dosis total). , la adición o eliminación de un tratamiento concomitante (p. ej. quimioterapia) o la contraindicación absoluta de la radioterapia en pacientes altamente radiosensibles para quienes el riesgo relacionado con el tratamiento puede ser mayor que el beneficio esperado.

Según la probabilidad de control tumoral (TCP) y la probabilidad de complicación del tejido normal (NTCP)15,16, podemos agrupar a los pacientes en cuatro situaciones que se describen a continuación.

1. Situación clínica #1: TCP alto / NTCP bajo: COHORTE A Esta circunstancia es la situación óptima: una alta probabilidad de control local y un bajo riesgo de desarrollar toxicidad. En esta situación, la dosis total de radioterapia podría limitarse a la estricta necesidad ya que la probabilidad de control tumoral ya es alta. Sin embargo, se pueden proponer fraccionamientos alternativos, como el hipofraccionamiento moderado, para acortar la duración del tratamiento. En el cáncer de mama, se puede ofrecer un régimen que administre 42,5 Gy en 16 fracciones o 40 Gy en 15 fracciones según el régimen de Canadá o el Reino Unido, respectivamente17,18. Recientemente, el régimen de hipofraccionamiento se está volviendo más extremo con un régimen de fraccionamiento más corto durante 5 semanas (protocolo FAST19) o durante 1 semana (protocolo FAST-forward20). Desde el punto de vista radiobiológico y económico, estos regímenes cortos pueden aportar un beneficio en términos de calidad de vida con un menor coste de tratamiento.

   Todos ellos están ahora incluidos en las recomendaciones de la Sociedad Nacional Francesa de Oncología Radioterápica21 y del Instituto Nacional del Cáncer de Francia (INCa, Cancers du sein - Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)). Todos ellos son considerados como una opción en la práctica clínica diaria.

2. Situación clínica #2: TCP alto / NTCP alto: COHORTE B En esta situación, el paciente tiene riesgo de desarrollar toxicidad, pero la probabilidad de control del tumor es alta16). En esos casos, se pueden discutir posibles alternativas a la radioterapia, como el tratamiento quirúrgico únicamente. En el cáncer de mama, esto puede significar ofrecer una mastectomía total para un tumor pequeño (posiblemente con reconstrucción mamaria inmediata) para posponer la indicación de radioterapia adyuvante. Para un tumor con un pronóstico muy favorable, es decir, después de los 65 años, evitar la radioterapia después de la cirugía de mama también puede ser una opción22. En ese caso, también se puede proponer el tratamiento con irradiación parcial de la mama (mediante técnica externa o braquiterapia), para mejorar los resultados estéticos a largo plazo, garantizando un buen control local23,24.

   Todos ellos están ahora incluidos en las recomendaciones de la Sociedad Nacional Francesa de Oncología Radioterápica21. Todos ellos son considerados como una opción en la práctica clínica diaria.

3. Situación clínica #3: TCP bajo / NTCP bajo: COHORTE C En esa situación, el paciente tiene un riesgo bajo de desarrollar toxicidad pero la probabilidad de control del tumor es baja16. Una de las posibilidades es aumentar la dosis total de radioterapia, concretamente con un refuerzo localizado dentro del lecho tumoral en la enfermedad invasiva 5 e irradiación de los ganglios según el ensayo HypoG (ESTRO - Session Item).

   Este tratamiento también está incluido en las recomendaciones de la Sociedad Nacional Francesa de Oncología Radioterápica21.

4. Situación clínica #4: TCP bajo / NTCP alto: COHORTE D Esta es la situación más desfavorable, con un tumor resistente a la radiación y un paciente con alto riesgo de desarrollar toxicidad. No se puede proponer una reducción de la dosis para disminuir la toxicidad en tales casos, ya que el riesgo de recurrencia del tumor puede ser demasiado alto. Sin embargo, los fraccionamientos alternativos, como el hiperfraccionamiento (moderado o alto según los órganos en riesgo), podrían ser útiles al disminuir el riesgo de toxicidad y al mismo tiempo mantener un nivel satisfactorio de control del tumor. Estos regímenes no han sido validados y las discusiones deben llevarse a cabo caso por caso. Sin embargo, aún no se ha demostrado el impacto en la disminución de la toxicidad, especialmente la toxicidad de aparición tardía. Si los regímenes de radioterapia ajustados no son factibles y no se administra el tratamiento oncológico estándar, se debe discutir la radioprotección del tejido normal utilizando técnicas adaptativas, ya que podría disminuir el riesgo de toxicidad manteniendo un buen control tumoral.

En esta COHORTE específica, se propondrá al paciente la inclusión en un nuevo ensayo clínico que evalúe el tratamiento adaptativo. En caso de negativa del paciente o técnica no disponible, se entregará un tratamiento estándar disponible en el centro para esta indicación.