低体温療法中の授乳は安全で、低酸素性虚血性脳症の乳児の転帰を改善できるか

研究者らは、ポーランド南部にあるレベルIIIの新生児集中治療室（マウォポルスカ - 3ユニットとポドカルパチェ - 2ユニット）で、THの資格のある乳児を対象に、多施設無作為化並行群研究を実施する。 被験者のランダム化はコンピュータ ソフトウェア (Redcap Randomization Module) を介して行われます。 参加者は介入群（TH+母乳（HM））または対照群（TH）に割り当てられます。 両群とも、直腸温33.5℃までの標準的な低体温療法は、出生後6時間以内に開始し、出生児の新生児輸送中を含む72時間までに実施される。 母乳が入手できない場合、研究者は母乳またはヒトのドナー母乳を使用します。

1. 包含基準:

   1. 在胎週数35週以上
   2. 生後6時間未満

   3. 次のいずれか:

      • 臍帯血サンプルまたは生後1時間以内に採取された血液中のpHが7.0以下、または塩基欠損が16 mmol/L以上の代謝性アシドーシスまたは混合性アシドーシス
      • 10分間のアプガースコアが5以下
      • 出生時に開始され、10分以上継続した継続的な蘇生
   4. 臨床検査で中等度から重度の脳症、トンプソンHIEスコア7以上
   5. 保護者による署名済みのインフォームドコンセント

2. 除外基準:

   1. 重篤な全身状態。
   2. 異数性 (13 番目、18 番目、21 番目);
   3. 出生体重 <1800 g;
   4. 予後不良の重度の先天性欠損。
   5. 重度の機械的頭部損傷。

   6. 消化器系の先天奇形（食道閉鎖、十二指腸閉鎖、胃分裂、臍ヘルニア、肛門閉鎖）。

      適格な新生児はすべて、次の 2 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます。

      1. THの72時間の間、食事を与えられなかった（対照群）。
      2. 摂食群。TH の 1 日目は 10 ml/kg/日、2 日目は 20 ml/kg/日、3 日目は 30 ml/kg/日で母乳またはヒトドナー母乳による経腸栄養を受け始めます。実験グループ）。

      どちらのグループも初日から非経口栄養（PN）を受けます。 非経口栄養は、任意の投与経路（末梢静脈カニューレ、中心静脈カテーテル、または臍カテーテル）を通じて任意の量の任意のタイプの栄養溶液を受けることとして定義される。 経腸栄養の量が増加すると、PN の量は徐々に減少します。

      摂食プロセス中、参加者は摂食不耐症やNECの兆候がないか定期的に検査されます。 摂食不耐症 (FI) は、次の基準が 1 つ以上存在する場合に定義されます。(1) 経鼻胃栄養を摂取した参加者のうち、1 回の胃内残存率が 50% を超える。 (2) 経鼻胃栄養を受けた参加者における胆汁性/血性胃液の残存。 (3) 腹部膨満（腹囲がベースラインから 2 cm 以上増加）。 (4) 嘔吐。 (5) 便中の総血または潜血。

      壊死性腸炎 (NEC、ベル ステージ 2 または 3) は、1 つ以上の臨床徴候 (胆汁性胃液吸引または嘔吐、腹部膨満、便中の潜血または総血) の存在、および少なくとも 1 つの存在に基づいて診断されます。以下の超音波所見のいずれか: (1) 腸気腫症、(2) 門脈ガスおよび/または (3) 気腹。

      治験介入を中止する基準：(1) 主に NEC を含む経腸栄養剤の重篤な有害事象。 (2) 乳児が重篤な/不安定な状態を発症した(例: 重度の肺高血圧症）、THの中止につながり、絶食は24時間以上継続する必要があります。

      主要評価項目: 1) 複合壊死性腸炎または死亡。 壊死性腸炎は、修正されたベル病期基準 (ステージ II またはステージ III) によって定義されます。

      2) 入院期間は、退院までに入院した期間として評価され、日数で測定されます。

      副次評価項目: 1) 完全経腸栄養までの時間、完全経腸栄養とは、参加者が規定の栄養をすべて母乳として摂取し、追加の非経口輸液や栄養を一切摂取しないことと定義される 2) 遅発性敗血症、またはその後に起こる敗血症と定義される生後 72 時間 3) 乳児の運動能力スコアリングのテスト 4) Rutherford らによる MRI スコアリング システムを使用し、大脳基底核および視床 (BGT)、皮質 (CX)、白質の損傷の重症度を分類する MRI スコアリング ( WM）（それぞれ 0 ～ 3 のスケール）および内包後肢（PLIC）（スケール 0 ～ 2）。数値が大きいほど、より重篤な異常を示します。 総傷害スコア (TIS) は、これらの地域スコア (0 ～ 11 のスケール) の合計になります。

      ５）ＭＲ分光法パラメータ（Ｌａｃ／ＮＡＡ、Ｌａｃ／Ｃｒ、ＮＡＡ／Ｃｒ、ＣＨＯ／ＮＡＡなど） 主なアウトカムは、死亡率またはＮＥＣステージ２または３の減少および入院期間の長さである。 研究者らは、50% の差が臨床的に有意であると仮定しました。 90% の検出力と両側 5% の有意水準で有意差を達成するには、各グループに 43 人の子供が必要であると推定されます。 予想されるドロップアウト率が 20% であるとすると、各グループに 52 人の被験者が必要になります。

      参加者は、コンピューターによるランダム化 (Redcap) に基づいて、1:1 の割り当てで対照グループまたは実験グループのいずれかにランダムに割り当てられます。 参加者の介護者は盲目ではない状態のままとなります。 研究者と統計学者は研究が終了するまで盲検化されます。

      分析は、最後の患者が退院した後、すべての患者から収集されたデータを監視およびクリーニングした後に実行されます。 分析は、最新バージョンの Medcalc 統計ソフトウェアを使用して、研究者と統計学者によって実行されます。

      参加者の流れは、Consolidation Standard of Reporting Trials (CONSORT) に従ってフロー図で示されます。

      主な分析は、治療意図 (ITT) 原則に従って実行されます。

      含まれる患者のベースライン特性は、ランダム化グループごとに報告され、ベースライン表に表示されます。 二値変数は、カウントを評価された患者の総数で割った患者の割合として要約されます。 連続変数は、正規分布の場合は平均と標準偏差として、非正規分布の場合は四分位範囲の中央値として要約されます。 データ分布の正規性のテストは、Shapiro-Wilks テストに基づいて行われます。 連続変数の場合、脚注に評価された患者の数が記載されます。 研究群間のベースライン特性の違いは、対象となるジャーナルの好みに応じて報告されます。 研究群間の差異は、ジャーナルの要求に応じて、フィッシャー検定、独立した t 検定、またはマンホイットニー検定を使用して分析されます。

      一次アウトカムと二次アウトカムの評価と分析については、個別に説明します。 すべての連続データが正常かどうかチェックされます。 連続的アウトカムの場合は平均差 (MD) が、二値アウトカムの場合は相対リスク (RR) が計算されます。 研究グループ間の差は、p 値が <0.05 の場合、RR の 95% CI に 1.0 が含まれない場合、または MD の 95% CI に 0 が含まれない場合に、統計的に有意であるとみなされます。