Je krmení během terapeutické hypotermie bezpečné a může zlepšit výsledky u kojenců s hypoxicko-ischemickou encefalopatií

Vyšetřovatelé provedou multicentrickou, randomizovanou studii s paralelními rameny na jednotkách intenzivní péče pro novorozence úrovně III v jižní části Polska (Małopolska - 3 jednotky a Podkarpacie - 2 jednotky) na kojencích kvalifikovaných pro TH. Randomizace subjektů bude provedena pomocí počítačového softwaru (Redcap Randomization Module). Účastníci budou zařazeni do intervenční (TH+lidské mléko (HM)) nebo kontrolní (TH) skupiny. U obou skupin bude provedena standardní terapeutická hypotermie na rektální teplotu 33,5 C do 72 hodin, včetně novorozeneckého transportu u narozených dětí, počínaje do 6 hodin po porodu. Vyšetřovatelé použijí mateřské mléko nebo mateřské mléko dárců, pokud není k dispozici mateřské mléko.

1. Kritéria pro zařazení:

   1. 35 týdnů nebo více gestačního věku
   2. < 6 hodin po porodu

   3. Kterákoli z následujících možností:

      • Metabolická nebo smíšená acidóza s pH ≤ 7,0 nebo deficitem bází ≥ 16 mmol/l ve vzorku pupečníkové krve nebo jakékoli krve získané během první hodiny po porodu
      • 10minutové skóre Apgar ≤5
      • Pokračující resuscitace byla zahájena při porodu a pokračovala po dobu ≥ 10 minut
   4. Střední až těžká encefalopatie při klinickém vyšetření s použitím Thompsonova HIE skóre ≥ 7
   5. Podepsaný informovaný souhlas rodičem

2. Kritéria vyloučení:

   1. Kritický obecný stav;
   2. Aneuploidie (13., 18., 21.);
   3. porodní hmotnost <1800 g;
   4. Těžké vrozené vady se špatnou prognózou;
   5. Těžká mechanická poranění hlavy;

   6. Vrozené vady trávicího systému (atrézie jícnu, duodenální atrézie, gastroschíza, omfalokéla, anální atrézie).

      Všichni způsobilí novorozenci budou randomizováni do jedné ze dvou skupin:

      1. nekrmené během 72 hodin TH (kontrolní skupina);
      2. krmená skupina, která začne dostávat enterální výživu mateřským mlékem nebo mateřským mlékem od dárců v dávce 10 ml/kg/den během prvního dne TH, 20 ml/kg/den během druhého dne a 30 ml/kg/den během třetího dne ( experimentální skupina).

      Obě skupiny budou od prvního dne dostávat parenterální výživu (PN). Parenterální výživa bude definována jako příjem jakéhokoli typu živného roztoku v jakémkoli objemu jakoukoli cestou podání (periferní žilní kanyla, centrální žilní katétr nebo pupeční katétr). Se zvyšujícím se objemem enterální výživy se bude objem PN postupně snižovat.

      Během procesu krmení budou účastníci rutinně kontrolováni na známky intolerance krmení nebo NEC. Krmná intolerance (FI) bude definována s přítomností jednoho nebo více z těchto kritérií: (1) žaludeční rezidua > 50 % při jedné příležitosti mezi účastníky, kteří dostali nozogastrickou výživu; (2) žlučové/krvavé žaludeční rezidua u účastníků, kteří dostávali nozogastrickou výživu; (3) abdominální distenze (zvětšení obvodu břicha o > 2 cm od výchozí hodnoty); (4) zvracení; (5) hrubá nebo skrytá krev ve stolici.

      Nekrotizující enterokolitida (NEC, Bell stadium 2 nebo 3) bude diagnostikována na základě přítomnosti jednoho nebo více klinických příznaků (aspirace nebo zvracení žlučových cest, abdominální distenze, okultní nebo hrubá krev ve stolici) a přítomnosti alespoň jednoho z následujících sonografických nálezů: (1) pneumoperitoneum, (2) plyn v portální žíle a/nebo (3) pneumoperitoneum.

      Kritéria pro zastavení intervence ve studii: (1) jakékoli závažné nežádoucí příhody pro enterální výživu, zejména včetně NEC; (2) u dítěte se vyvinul vážný/nestabilní stav (např. těžká plicní hypertenze), které vedou k zastavení TH a hladovění musí trvat déle než 24 hodin.

      Primární cílové parametry: 1) Kombinovaná nekrotizující enterokolitida nebo smrt. Nekrotizující enterokolitida bude definována modifikovanými Bellovými kritérii stagingu (stadium II nebo stadium III).

      2) Délka pobytu v nemocnici hodnocená jako doba strávená v nemocnici před propuštěním, měřená ve dnech.

      Sekundární cílové parametry: 1) Doba do úplného enterálního krmení, plné enterální krmení definované jako účastníci dostávají veškerou předepsanou výživu jako mléčnou výživu a nedostávají žádné doplňkové parenterální tekutiny nebo výživu 2) Sepse s pozdním nástupem, definovaná jako sepse vyskytující se při nebo po 72 hodin života 3) Test bodování motorické výkonnosti kojenců 4) Bodování MRI pomocí bodovacího systému MRI podle Rutherforda et al., klasifikující závažnost poranění v bazálních gangliích a thalami (BGT), kůře (CX), bílé hmotě ( WM) (každý na stupnici 0-3) a zadní končetina vnitřního pouzdra (PLIC) (škála 0-2), přičemž vyšší číslo znamená závažnější abnormalitu. Celkové skóre zranění (TIS) bude součtem těchto regionálních skóre (škála 0-11).

      5) Parametry MR spektroskopie, jako je Lac/NAA, Lac/Cr, NAA/Cr, CHO/NAA Primárními výsledky jsou snížení mortality nebo NEC stadia 2 nebo 3 a délka hospitalizace. Výzkumníci předpokládali, že 50% rozdíl je klinicky významný. Odhaduje se, že k dosažení významného rozdílu je zapotřebí 43 dětí v každé skupině se silou 90 %, spolu s oboustrannou 5% hladinou významnosti. Vzhledem k předpokládané 20% míře předčasného ukončení studia je v každé skupině nezbytných 52 subjektů.

      Účastníci budou náhodně rozděleni do kontrolní nebo experimentální skupiny s poměrem 1:1 na základě počítačově generované randomizace (Redcap). Ošetřovatelé účastníků zůstanou nezaslepeni. Výzkumníci a statistik budou oslepeni až do konce studie.

      Analýzy budou provedeny po odchodu posledního pacienta, po sledování a vyčištění dat shromážděných od všech pacientů. Analýzy budou prováděny vyšetřovateli a statistiky pomocí nejnovější verze statistického softwaru Medcalc.

      Tok účastníků bude znázorněn na vývojovém diagramu podle konsolidačního standardu reportovacích zkoušek (CONSORT).

      Hlavní analýza bude provedena podle principu ITT (intention-to-treat).

      Základní charakteristiky zahrnutých pacientů budou hlášeny podle randomizační skupiny a uvedeny v tabulce výchozích hodnot. Dichotomické proměnné budou shrnuty jako podíl pacientů s počtem dělený celkovým počtem hodnocených pacientů. Spojité proměnné budou shrnuty jako průměr se směrodatnou odchylkou v případě normálního rozdělení a jako medián s mezikvartilovým rozsahem v případě nenormálního rozdělení. Testování normality distribuce dat bude založeno na Shapiro-Wilksově testu. U spojitých proměnných bude v poznámce pod čarou uveden počet hodnocených pacientů. Rozdíly ve výchozích charakteristikách mezi rameny studie budou uváděny jako preferované zamýšleným časopisem. Rozdíly mezi rameny studie budou analyzovány pomocí Fisherova testu, nezávislého t testu nebo Mann-Whitneyho testu, pokud to časopis vyžaduje.

      Hodnocení a analýza primárních a sekundárních výstupů bude diskutována samostatně. Všechna průběžná data budou zkontrolována na normalitu. Pro kontinuální výsledky bude vypočten střední rozdíl (MD) a pro dichotomické výsledky relativní riziko (RR). Rozdíl mezi studijními skupinami bude považován za statisticky významný, když je p-hodnota <0,05, když 95% CI pro RR nezahrnuje 1,0 nebo když 95% CI pro MD nezahrnuje 0.