A alimentação durante a hipotermia terapêutica é segura e pode melhorar os resultados em bebês com encefalopatia hipóxico-isquêmica

Os investigadores realizarão um estudo multicêntrico, randomizado e de braços paralelos em unidades de terapia intensiva neonatal de nível III na parte sul da Polônia (Małopolska - 3 unidades e Podkarpacie - 2 unidades) em bebês qualificados para TH. Uma randomização dos sujeitos será feita por meio de software de computador (Módulo de Randomização Redcap). Os participantes serão alocados em um grupo intervenção (TH+leite humano (LH)) ou controle (TH). Em ambos os grupos, a hipotermia terapêutica padrão até a temperatura retal de 33,5 C será realizada até 72 horas, inclusive durante o transporte neonatal para bebês recém-nascidos, começando dentro de 6 horas após o nascimento. Os investigadores usarão leite materno ou leite materno de doador humano, se o leite materno não estiver disponível.

1. Critério de inclusão:

   1. 35 semanas ou mais de idade gestacional
   2. < 6 horas após o nascimento

   3. Qualquer um dos seguintes:

      • Acidose metabólica ou mista com pH ≤7,0 ou déficit de base ≥16 mmol/L em amostra de sangue do cordão umbilical ou qualquer sangue obtido na primeira hora após o nascimento
      • Pontuação de Apgar de 10 minutos ≤5
      • Reanimação contínua iniciada no nascimento e continuada por ≥10 minutos
   4. Encefalopatia moderada a grave no exame clínico, usando uma pontuação Thompson HIE ≥ 7
   5. Consentimento informado assinado pelos pais

2. Critério de exclusão:

   1. Estado geral crítico;
   2. Aneuploidias (13, 18, 21);
   3. Peso ao nascer <1.800 g;
   4. Defeitos congênitos graves com mau prognóstico;
   5. Lesões mecânicas graves na cabeça;

   6. Malformações congênitas do aparelho digestivo (atresia esofágica, atresia duodenal, gastrosquise, onfalocele, atresia anal).

      Todos os recém-nascidos elegíveis serão randomizados para um dos dois grupos:

      1. não alimentar durante 72 horas de TH (grupo controle);
      2. grupo alimentado, que passará a receber alimentação enteral com leite materno ou leite materno de doadora humana na dose de 10 ml/kg/dia no primeiro dia de HT, 20 ml/kg/dia no segundo dia e 30 ml/kg/dia no terceiro dia ( Grupo experimental).

      Ambos os grupos receberão nutrição parenteral (NP) desde o primeiro dia. A nutrição parenteral será definida como o recebimento de qualquer tipo de solução nutritiva em qualquer volume e por qualquer via de administração (cânula venosa periférica, cateter venoso central ou cateter umbilical). À medida que o volume da alimentação enteral aumenta, o volume da NP diminui gradativamente.

      Durante o processo de alimentação, os participantes serão examinados rotineiramente quanto a sinais de intolerância alimentar ou NEC. A intolerância alimentar (IA) será definida com a presença de um ou mais destes critérios: (1) resíduos gástricos >50% em uma única ocasião entre os participantes que receberam alimentação nosogástrica; (2) resíduos gástricos biliosos/sanguinolentos entre participantes que receberam alimentação nosogástrica; (3) distensão abdominal (aumento do perímetro abdominal em > 2 cm da linha de base); (4) êmese; (5) sangue bruto ou oculto nas fezes.

      A enterocolite necrosante (NEC, estágio 2 ou 3 de Bell) será diagnosticada com base na presença de um ou mais dos sinais clínicos (aspirado ou vômito gástrico bilioso, distensão abdominal, sangue oculto ou bruto nas fezes) e a presença de pelo menos um dos seguintes achados ultrassonográficos: (1) pneumatose intestinal, (2) gases na veia porta e/ou (3) pneumoperitônio.

      Os critérios para interromper a intervenção do estudo: (1) quaisquer eventos adversos graves para alimentação enteral, principalmente incluindo NEC; (2) o bebé desenvolveu uma condição grave/instável (por ex. hipertensão pulmonar grave), que levam à interrupção dos HT e o jejum deve durar mais de 24 horas.

      Endpoints primários: 1) Enterocolite necrosante combinada ou morte. A enterocolite necrosante será definida pelos critérios de estadiamento de Bell modificados (estágio II ou estágio III).

      2) Tempo de internação avaliado como tempo de internação hospitalar antes da alta, medido em dias.

      Endpoints secundários: 1) Tempo para alimentação enteral completa, alimentação enteral completa definida como os participantes recebem toda a nutrição prescrita como leite e não recebem nenhum fluido parenteral suplementar ou nutrição 2) Sepse de início tardio, definida como sepse ocorrendo em ou após 72 horas de vida 3) Pontuação do teste de desempenho motor infantil 4) Pontuação de ressonância magnética, usando o sistema de pontuação de ressonância magnética de Rutherford et al., classificando a gravidade da lesão nos gânglios da base e tálamo (BGT), córtex (CX), substância branca ( WM) (cada um em uma escala de 0-3) e membro posterior da cápsula interna (PLIC) (escala 0-2), o número mais alto indicando anormalidade mais grave. A pontuação total de lesões (TIS) será a soma dessas pontuações regionais (escala de 0 a 11).

      5) Parâmetros de espectroscopia de RM, como Lac/NAA, Lac/Cr, NAA/Cr, CHO/NAA Os resultados primários são redução da mortalidade ou NEC estágio 2 ou 3 e tempo de internação hospitalar. Os investigadores presumiram que a diferença de 50% era clinicamente significativa. Estima-se que sejam necessárias 43 crianças em cada grupo para atingir uma diferença significativa com um poder de 90%, juntamente com um nível de significância bilateral de 5%. Dada a taxa de abandono prevista de 20%, são necessários 52 sujeitos em cada grupo.

      Os participantes serão atribuídos aleatoriamente ao grupo controle ou experimental com uma alocação 1:1 com base em uma randomização gerada por computador (Redcap). Os cuidadores dos participantes permanecerão cegos. Os pesquisadores e o estatístico ficarão cegos até o final do estudo.

      As análises serão realizadas após a saída do último paciente, após monitoramento e limpeza dos dados coletados de todos os pacientes. As análises serão realizadas pelos investigadores e estatístico, utilizando a versão mais recente do software de estatística Medcalc.

      O fluxo de participantes será ilustrado em um fluxograma de acordo com o Consolidation Standard of Reporting Trials (CONSORT).

      A análise principal será realizada de acordo com o princípio da intenção de tratar (ITT).

      As características iniciais dos pacientes incluídos serão relatadas por grupo de randomização e mostradas em uma tabela inicial. Variáveis ​​dicotômicas serão resumidas como proporção de pacientes com a contagem dividida pelo número total de pacientes avaliados. As variáveis ​​contínuas serão resumidas como média com desvio padrão em caso de distribuição normal e como mediana com intervalo interquartil em caso de distribuição não normal. O teste de normalidade das distribuições de dados será baseado no teste de Shapiro-Wilks. Para variáveis ​​contínuas uma nota de rodapé indicará o número de pacientes avaliados. As diferenças nas características iniciais entre os braços do estudo serão relatadas conforme preferência do periódico pretendido. As diferenças entre os braços do estudo serão analisadas usando o teste de Fisher, teste t independente ou teste de Mann-Whitney, se exigido pela revista.

      A avaliação e análise dos resultados primários e secundários serão discutidas separadamente. Todos os dados contínuos serão verificados quanto à normalidade. Para resultados contínuos, a diferença média (MD) e para resultados dicotômicos, o risco relativo (RR) será calculado. A diferença entre os grupos de estudo será considerada estatisticamente significativa quando o valor de p for <0,05, quando o IC 95% para RR não incluir 1,0 ou quando o IC 95% para MD não incluir 0.