Er fôring under terapeutisk hypotermi trygt og kan forbedre resultatene hos spedbarn med hypoksisk-iskemisk encefalopati

Etterforskerne vil utføre en multisenter, randomisert, parallellarmstudie på nivå III neonatale intensivavdelinger i den sørlige delen av Polen (Małopolska - 3 enheter og Podkarpacie - 2 enheter) på spedbarn kvalifisert for TH. En randomisering av fag vil bli gjort via dataprogramvare (Redcap Randomization Module). Deltakerne vil bli tildelt en intervensjonsgruppe (TH+human milk (HM)) eller kontroll (TH). I begge grupper vil standard terapeutisk hypotermi til rektal temperatur på 33,5 C utføres innen 72 timer, inkludert under neonatal transport for utfødte babyer, med start innen 6 timer etter fødselen. Etterforskere vil bruke morsmelk eller human donor morsmelk, hvis morsmelk ikke er tilgjengelig.

1. Inklusjonskriterier:

   1. 35 uker eller mer svangerskapsalder
   2. < 6 timer etter fødsel

   3. Noen av følgende:

      • Metabolsk eller blandet acidose med en pH på ≤7,0 eller et baseunderskudd ≥16 mmol/L i en navlestrengsblodprøve eller ethvert blod oppnådd innen den første timen etter fødselen
      • 10-minutters Apgar-score på ≤5
      • Pågående gjenopplivning startet ved fødselen og fortsatte i ≥10 minutter
   4. Moderat til alvorlig encefalopati ved klinisk undersøkelse, med Thompson HIE-score ≥ 7
   5. Signert informert samtykke fra foresatte

2. Ekskluderingskriterier:

   1. Kritisk allmenntilstand;
   2. Aneuploidies (13., 18., 21.);
   3. Fødselsvekt <1800 g;
   4. Alvorlige medfødte defekter med dårlig prognose;
   5. Alvorlige mekaniske hodeskader;

   6. Medfødte misdannelser av fordøyelsessystemet (øsofagusatresi, duodenal atresi, gastroschisis, omphalocele, anal atresi).

      Alle kvalifiserte nyfødte vil bli randomisert til en av de to gruppene:

      1. umatet i løpet av 72 timer med TH (kontrollgruppe);
      2. fôret gruppe, som vil begynne å motta enteral fôring med morsmelk eller human donor morsmelk med 10 ml/kg/dag i løpet av første dag av TH, 20 ml/kg/dag i løpet av andre dag og 30 ml/kg/dag i løpet av tredje dag ( eksperimentell gruppe).

      Begge gruppene vil motta parenteral ernæring (PN) fra dag én og utover. Parenteral ernæring vil bli definert som å motta en hvilken som helst type næringsløsning i et hvilket som helst volum gjennom en hvilken som helst administrasjonsvei (perifer venekanyle, sentralt venekateter eller navlekateter). Ettersom volumet av enteral fôring vil økes, vil volumet av PN reduseres gradvis.

      Under fôringsprosessen vil deltakerne rutinemessig bli sjekket opp for tegn på fôringsintoleranse eller NEC. Fôringsintoleranse (FI) vil bli definert med tilstedeværelsen av ett eller flere av disse kriteriene: (1) gastriske rester >50 % ved en enkelt anledning blant deltakere som mottok nosogastrisk mat; (2) galle/blodige gastriske rester blant deltakere som mottok nosogastrisk mat; (3) abdominal distensjon (økning i abdominal omkrets med > 2 cm fra baseline); (4) emesis; (5) grovt eller okkult blod i avføringen.

      Nekrotiserende enterokolitt (NEC, Bell stadium 2 eller 3) vil bli diagnostisert basert på tilstedeværelsen av ett eller flere av de kliniske tegnene (gallegasspirat eller emesis, abdominal distensjon, okkult eller grovt blod i avføring) og tilstedeværelsen av minst ett av følgende sonografiske funn: (1) pneumatosis intestinalis, (2) portalvenegass og/eller (3) pneumoperitoneum.

      Kriteriene for å stoppe forsøksintervensjonen: (1) alle alvorlige uønskede hendelser for enteralt fôr, hovedsakelig inkludert NEC; (2) spedbarn utviklet en alvorlig/ustabil tilstand (f.eks. alvorlig pulmonal hypertensjon), som fører til TH-stopp og faste må vare i mer enn 24 timer.

      Primære endepunkter: 1) Kombinert nekrotiserende enterokolitt eller død. Nekrotiserende enterokolitt vil bli definert av de modifiserte Bells stadiekriterier (stadium II eller stadium III).

      2) Lengde på sykehusopphold vurdert som varighet på sykehusopphold før utskrivning, målt i dager.

      Sekundære endepunkter: 1) Tid til full enteral fôring, full enteral fôring definert som at deltakerne får all sin foreskrevne næring som melkefôr og ikke mottar noen supplerende parenteral væske eller ernæring 2) Sen-debut sepsis, definert som sepsis som oppstår ved eller etter 72 timers levetid 3) Test av spedbarns motoriske prestasjonsskåring 4) MR-scoring, ved bruk av MR-scoringssystem av Rutherford et al., klassifisering av alvorlighetsgraden av skade i basalgangliene og thalami (BGT), cortex (CX), hvit substans ( WM) (hver på en skala fra 0-3) og bakre lem av den indre kapselen (PLIC) (skala 0-2), det høyeste tallet indikerer mer alvorlig abnormitet. Total skadescore (TIS) vil være summen av disse regionale skårene (skala fra 0-11).

      5) MR-spektroskopiparametere, slik som Lac/NAA, Lac/Cr, NAA/Cr, CHO/NAA Primære utfall er reduksjon av dødelighet eller NEC stadium 2 eller 3 og lengden på sykehusoppholdet. Etterforskerne antok at 50 % forskjell var en klinisk signifikant. Estimert at det trengs 43 barn i hver gruppe for å oppnå en signifikant forskjell med en styrke på 90 %, sammen med et tosidig signifikansnivå på 5 %. Gitt den forventede frafallsprosenten på 20 %, er det nødvendig med 52 forsøkspersoner i hver gruppe.

      Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt enten kontroll- eller eksperimentell gruppe med en 1:1-allokering basert på en datamaskingenerert randomisering (Redcap). Omsorgspersoner for deltakerne vil forbli ublindede. Forskerne og statistikeren vil bli blindet frem til slutten av studien.

      Analysene vil bli utført etter siste pasient ute, etter overvåking og rensing av data samlet fra alle pasienter. Analyser vil bli utført av etterforskerne og statistikeren ved å bruke den nyeste versjonen av Medcalc statistikkprogramvare.

      Strømmen av deltakere vil bli illustrert i et flytdiagram i henhold til Consolidation Standard of Reporting Trials (CONSORT).

      Hovedanalysen vil bli utført i henhold til intention-to-treat (ITT) prinsippet.

      Baseline-karakteristikkene til de inkluderte pasientene vil bli rapportert per randomiseringsgruppe og vist i en baseline-tabell. Dikotome variabler vil oppsummeres som andel pasienter med telling delt på totalt antall evaluerte pasienter. Kontinuerlige variabler vil oppsummeres som gjennomsnitt med standardavvik ved normalfordeling og som median med interkvartilt område ved ikke-normalfordeling. Testing for normalitet av datafordelinger vil være basert på Shapiro-Wilks-testen. For kontinuerlige variabler vil en fotnote angi antall evaluerte pasienter. Forskjeller i grunnlinjekarakteristikker mellom studiearmer vil bli rapportert som foretrukket av den tiltenkte journalen. Forskjeller mellom studiearmene vil bli analysert ved hjelp av Fisher-test, uavhengig t-test eller Mann-Whitney-test hvis det kreves av journalen.

      Vurdering og analyse av primær- og sekundærutfall vil bli diskutert separat. Alle kontinuerlige data vil bli kontrollert for normalitet. For kontinuerlige utfall vil gjennomsnittsforskjellen (MD) og for dikotome utfall beregnes den relative risikoen (RR). Forskjellen mellom studiegruppene vil anses som statistisk signifikant når p-verdien er <0,05, når 95 % KI for RR ikke inkluderer 1,0 eller når 95 % KI for MD ikke inkluderer 0.