L'alimentazione durante l'ipotermia terapeutica è sicura e può migliorare i risultati nei neonati con encefalopatia ipossico-ischemica

I ricercatori eseguiranno uno studio multicentrico, randomizzato, a braccio parallelo nelle unità di terapia intensiva neonatale di livello III nella parte meridionale della Polonia (Małopolska - 3 unità e Podkarpacie - 2 unità) su neonati qualificati per TH. La randomizzazione dei soggetti verrà effettuata tramite software informatico (Redcap Randomization Module). I partecipanti verranno assegnati a un gruppo di intervento (TH + latte umano (HM)) o di controllo (TH). In entrambi i gruppi verrà effettuata un'ipotermia terapeutica standard alla temperatura rettale di 33,5 C entro 72 ore, compreso durante il trasporto neonatale dei neonati, a partire dalle 6 ore successive alla nascita. Gli investigatori utilizzeranno latte materno o latte materno di donatore umano, se il latte materno non è disponibile.

1. Criterio di inclusione:

   1. 35 settimane o più età gestazionale
   2. < 6 ore dopo la nascita

   3. Uno qualsiasi dei seguenti:

      • Acidosi metabolica o mista con un pH ≤7,0 o un deficit di basi ≥16 mmol/L in un campione di sangue del cordone ombelicale o in qualsiasi sangue ottenuto entro la prima ora dalla nascita
      • Punteggio Apgar a 10 minuti pari a ≤5
      • Rianimazione continua iniziata alla nascita e continuata per ≥10 minuti
   4. Encefalopatia da moderata a grave all'esame clinico, utilizzando un punteggio Thompson HIE ≥ 7
   5. Consenso informato firmato dal genitore

2. Criteri di esclusione:

   1. Condizioni generali critiche;
   2. Aneuploidie (13, 18, 21);
   3. Peso alla nascita <1800 g;
   4. Gravi difetti congeniti con prognosi infausta;
   5. Gravi lesioni meccaniche alla testa;

   6. Malformazioni congenite dell'apparato digerente (atresia esofagea, atresia duodenale, gastroschisi, onfalocele, atresia anale).

      Tutti i neonati idonei verranno randomizzati in uno dei due gruppi:

      1. digiuno durante le 72 ore di TH (gruppo di controllo);
      2. gruppo nutrito, che inizierà a ricevere l'alimentazione enterale con latte materno o latte materno di donatore umano a 10 ml/kg/giorno durante il primo giorno di TH, 20 ml/kg/giorno durante il secondo giorno e 30 ml/kg/giorno durante il terzo giorno ( gruppo sperimentale).

      Entrambi i gruppi riceveranno nutrizione parenterale (PN) dal primo giorno in poi. Per nutrizione parenterale si intende il ricevimento di qualsiasi tipo di soluzione nutritiva in qualsiasi volume attraverso qualsiasi via di somministrazione (cannula venosa periferica, catetere venoso centrale o catetere ombelicale). Man mano che il volume dell'alimentazione enterale aumenterà, il volume della PN verrà ridotto gradualmente.

      Durante il processo di alimentazione i partecipanti verranno regolarmente controllati per rilevare eventuali segni di intolleranza alimentare o NEC. L'intolleranza alimentare (FI) sarà definita con la presenza di uno o più di questi criteri: (1) residui gastrici >50% in una singola occasione tra i partecipanti che hanno ricevuto alimentazione nosogastrica; (2) residui gastrici biliari/sanguinati tra i partecipanti che hanno ricevuto alimentazione nosogastrica; (3) distensione addominale (aumento della circonferenza addominale di > 2 cm rispetto al basale); (4) vomito; (5) sangue grossolano o occulto nelle feci.

      L'enterocolite necrotizzante (NEC, stadio Bell 2 o 3) verrà diagnosticata sulla base della presenza di uno o più segni clinici (aspirato gastrico o vomito biliare, distensione addominale, sangue occulto o grossolano nelle feci) e sulla presenza di almeno un dei seguenti risultati ecografici: (1) pneumatosi intestinale, (2) gas nella vena porta e/o (3) pneumoperitoneo.

      I criteri per interrompere l'intervento dello studio: (1) eventuali eventi avversi gravi per la nutrizione enterale, tra cui principalmente NEC; (2) il neonato ha sviluppato una condizione grave/instabile (ad es. grave ipertensione polmonare), che portano all’interruzione del TH e il digiuno deve durare più di 24 ore.

      Endpoint primari: 1) Enterocolite necrotizzante combinata o morte. L'enterocolite necrotizzante sarà definita secondo i criteri di stadiazione di Bell modificati (stadio II o stadio III).

      2) Durata della degenza valutata come durata del tempo trascorso in ospedale prima della dimissione, misurata in giorni.

      Endpoint secondari: 1) Tempo necessario per l'alimentazione enterale completa, definita come i partecipanti ricevono tutta la nutrizione prescritta sotto forma di latte e non ricevono alcun liquido o nutrizione parenterale supplementare 2) Sepsi a insorgenza tardiva, definita come sepsi che si verifica durante o dopo 72 ore di vita 3) Test del punteggio delle prestazioni motorie del neonato 4) Punteggio MRI, utilizzando il sistema di punteggio MRI di Rutherford et al., classificando la gravità della lesione nei gangli della base e talami (BGT), corteccia (CX), sostanza bianca ( WM) (ciascuno su una scala da 0 a 3) e arto posteriore della capsula interna (PLIC) (scala da 0 a 2), il numero più alto indica un'anomalia più grave. Il punteggio totale degli infortuni (TIS) sarà la somma di questi punteggi regionali (scala da 0 a 11).

      5) Parametri della spettroscopia MR, come Lac/NAA, Lac/Cr, NAA/Cr, CHO/NAA Gli esiti primari sono la riduzione della mortalità o dello stadio NEC 2 o 3 e la durata della degenza ospedaliera. Gli investigatori hanno ritenuto che la differenza del 50% fosse clinicamente significativa. Si stima che siano necessari 43 bambini in ciascun gruppo per ottenere una differenza significativa con una potenza del 90%, insieme a un livello di significatività bilaterale del 5%. Dato il tasso di abbandono previsto del 20%, sono necessari 52 soggetti in ciascun gruppo.

      I partecipanti verranno assegnati in modo casuale al gruppo di controllo o al gruppo sperimentale con un'assegnazione 1: 1 basata su una randomizzazione generata dal computer (Redcap). I caregiver dei partecipanti rimarranno aperti. I ricercatori e lo statistico rimarranno in cieco fino alla fine dello studio.

      Le analisi verranno eseguite dopo la dimissione dell'ultimo paziente, dopo il monitoraggio e la pulizia dei dati raccolti da tutti i pazienti. Le analisi saranno eseguite dai ricercatori e dallo statistico, utilizzando l'ultima versione del software statistico Medcalc.

      Il flusso dei partecipanti sarà illustrato in un diagramma di flusso secondo il Consolidation Standard of Reporting Trials (CONSORT).

      L'analisi principale verrà eseguita secondo il principio dell'intenzione al trattamento (ITT).

      Le caratteristiche di base dei pazienti inclusi saranno riportate per gruppo di randomizzazione e mostrate in una tabella di base. Le variabili dicotomiche saranno riassunte come proporzione di pazienti con il conteggio diviso per il numero totale di pazienti valutati. Le variabili continue saranno riassunte come media con deviazione standard in caso di distribuzione normale e come mediana con intervallo interquartile in caso di distribuzione non normale. Il test per la normalità della distribuzione dei dati sarà basato sul test di Shapiro-Wilks. Per le variabili continue una nota indicherà il numero di pazienti valutati. Le differenze nelle caratteristiche di base tra i bracci di studio verranno riportate come preferito dalla rivista interessata. Le differenze tra i bracci dello studio verranno analizzate utilizzando il test di Fisher, il test t indipendente o il test di Mann-Whitney, se richiesto dalla rivista.

      La valutazione e l'analisi dei risultati primari e secondari saranno discusse separatamente. Tutti i dati continui verranno controllati per verificarne la normalità. Per gli esiti continui verrà calcolata la differenza media (MD) e per gli esiti dicotomici il rischio relativo (RR). La differenza tra i gruppi di studio sarà considerata statisticamente significativa quando il valore p è <0,05, quando l'IC al 95% per RR non include 1,0 o quando l'IC al 95% per MD non include 0.