L'alimentation pendant l'hypothermie thérapeutique est-elle sûre et peut améliorer les résultats chez les nourrissons atteints d'encéphalopathie hypoxique-ischémique

Les enquêteurs réaliseront une étude multicentrique, randomisée et à bras parallèles dans les unités de soins intensifs néonatals de niveau III dans la partie sud de la Pologne (Małopolska - 3 unités et Podkarpacie - 2 unités) sur des nourrissons qualifiés pour l'HT. Une randomisation des sujets sera effectuée via un logiciel informatique (Redcap Randomization Module). Les participants seront répartis dans un groupe d'intervention (TH + lait maternel (HM)) ou témoin (TH). Dans les deux groupes, une hypothermie thérapeutique standard jusqu'à une température rectale de 33,5 °C sera réalisée dans les 72 heures, y compris pendant le transport néonatal pour les bébés à naître, commençant dans les 6 heures suivant la naissance. Les enquêteurs utiliseront du lait maternel ou du lait maternel de donneuse humaine, si le lait maternel n'est pas disponible.

1. Critère d'intégration:

   1. 35 semaines ou plus d'âge gestationnel
   2. < 6 heures après la naissance

   3. L'un des éléments suivants :

      • Acidose métabolique ou mixte avec un pH ≤ 7,0 ou un déficit de bases ≥ 16 mmol/L dans un échantillon de sang de cordon ombilical ou tout sang obtenu dans la première heure après la naissance
      • Score Apgar sur 10 minutes ≤ 5
      • Réanimation continue initiée à la naissance et poursuivie pendant ≥ 10 minutes
   4. Encéphalopathie modérée à sévère à l'examen clinique, utilisant un score Thompson HIE ≥ 7
   5. Consentement éclairé signé par le parent

2. Critère d'exclusion:

   1. État général critique ;
   2. Aneuploïdies (13, 18, 21) ;
   3. Poids à la naissance < 1 800 g ;
   4. Malformations congénitales graves avec un mauvais pronostic ;
   5. Blessures mécaniques graves à la tête ;

   6. Malformations congénitales du système digestif (atrésie de l'œsophage, atrésie duodénale, gastroschisis, omphalocèle, atrésie anale).

      Tous les nouveau-nés éligibles seront randomisés dans l'un des deux groupes :

      1. à jeun pendant 72 heures de TH (groupe témoin) ;
      2. groupe nourri, qui commencera à recevoir une alimentation entérale avec du lait maternel ou du lait maternel de donneuse humaine à raison de 10 ml/kg/jour pendant le premier jour de TH, 20 ml/kg/jour pendant le deuxième jour et 30 ml/kg/jour pendant le troisième jour ( groupe expérimental).

      Les deux groupes recevront une nutrition parentérale (PN) dès le premier jour. La nutrition parentérale sera définie comme la réception de tout type de solution nutritive dans n'importe quel volume par n'importe quelle voie d'administration (canule veineuse périphérique, cathéter veineux central ou cathéter ombilical). À mesure que le volume de l'alimentation entérale augmentera, le volume de la NP diminuera progressivement.

      Pendant le processus d'alimentation, les participants seront régulièrement contrôlés pour détecter les signes d'intolérance alimentaire ou de NEC. L'intolérance alimentaire (IF) sera définie par la présence d'un ou plusieurs de ces critères : (1) résidus gastriques > 50 % en une seule occasion parmi les participants ayant reçu des aliments nosogastriques ; (2) résidus gastriques bilieux/sanglants parmi les participants ayant reçu une alimentation nosogastrique ; (3) distension abdominale (augmentation de la circonférence abdominale de > 2 cm par rapport à la ligne de base) ; (4) vomissements ; (5) sang macroscopique ou occulte dans les selles.

      L'entérocolite nécrosante (NEC, stade Bell 2 ou 3) sera diagnostiquée sur la base de la présence d'un ou plusieurs des signes cliniques (aspiration gastrique bilieuse ou vomissements, distension abdominale, sang occulte ou macroscopique dans les selles) et la présence d'au moins un des résultats échographiques suivants : (1) pneumatose intestinale, (2) gaz de la veine porte et/ou (3) pneumopéritoine.

      Les critères d'arrêt de l'intervention d'essai : (1) tout événement indésirable grave lié à l'alimentation entérale, y compris principalement NEC ; (2) le nourrisson a développé un état grave/instable (par ex. hypertension pulmonaire sévère), qui conduisent à l'arrêt de l'HT et le jeûne doit durer plus de 24 heures.

      Critères d'évaluation principaux : 1) Entérocolite nécrosante combinée ou décès. L'entérocolite nécrosante sera définie par les critères de stadification de Bell modifiés (stade II ou stade III).

      2) Durée du séjour à l'hôpital évaluée comme la durée passée à l'hôpital avant la sortie, mesurée en jours.

      Critères d'évaluation secondaires : 1) Délai jusqu'à une alimentation entérale complète, alimentation entérale complète définie comme les participants reçoivent toute la nutrition prescrite sous forme de lait et ne reçoivent aucun liquide ou nutrition parentérale supplémentaire 2) Sepsie tardive, définie comme une sepsie survenant au moment ou après 72 heures de vie 3) Test de notation des performances motrices du nourrisson 4) Notation IRM, utilisant le système de notation IRM de Rutherford et al., classifiant la gravité des blessures dans les noyaux gris centraux et les thalami (BGT), le cortex (CX), la substance blanche ( WM) (chacun sur une échelle de 0 à 3) et du membre postérieur de la capsule interne (PLIC) (échelle de 0 à 2), le nombre le plus élevé indiquant une anomalie plus grave. Le score total de blessure (TIS) sera la somme de ces scores régionaux (échelle de 0 à 11).

      5) Paramètres de spectroscopie IRM, tels que Lac/NAA, Lac/Cr, NAA/Cr, CHO/NAA Les principaux résultats sont la réduction de la mortalité ou du stade NEC 2 ou 3 et la durée du séjour à l'hôpital. Les enquêteurs ont supposé que cette différence de 50 % était cliniquement significative. On estime que 43 enfants dans chaque groupe sont nécessaires pour obtenir une différence significative avec une puissance de 90 %, ainsi qu'un niveau de signification bilatéral de 5 %. Compte tenu du taux d'abandon prévu de 20%, 52 matières sont nécessaires dans chaque groupe.

      Les participants seront assignés au hasard à un groupe témoin ou expérimental avec une allocation 1:1 basée sur une randomisation générée par ordinateur (Redcap). Les soignants des participants resteront ouverts. Les chercheurs et le statisticien seront aveuglés jusqu'à la fin de l'étude.

      Les analyses seront effectuées après la sortie du dernier patient, après surveillance et nettoyage des données recueillies auprès de tous les patients. Les analyses seront effectuées par les enquêteurs et le statisticien, en utilisant la dernière version du logiciel de statistiques Medcalc.

      Le flux des participants sera illustré dans un organigramme selon la norme de consolidation des essais de rapport (CONSORT).

      L'analyse principale sera réalisée selon le principe de l'intention de traiter (ITT).

      Les caractéristiques de base des patients inclus seront rapportées par groupe de randomisation et présentées dans un tableau de référence. Les variables dichotomiques seront résumées en proportion de patients avec le nombre divisé par le nombre total de patients évalués. Les variables continues seront résumées comme moyenne avec écart type en cas de distribution normale et comme médiane avec intervalle interquartile en cas de distribution non normale. Les tests de normalité des distributions de données seront basés sur le test de Shapiro-Wilks. Pour les variables continues, une note de bas de page indiquera le nombre de patients évalués. Les différences dans les caractéristiques de base entre les bras de l'étude seront signalées comme préférées par la revue prévue. Les différences entre les bras de l'étude seront analysées à l'aide du test de Fisher, du test t indépendant ou du test de Mann-Whitney si le journal l'exige.

      L'évaluation et l'analyse des résultats primaires et secondaires seront discutées séparément. La normalité de toutes les données continues sera vérifiée. Pour les résultats continus, la différence moyenne (DM) et pour les résultats dichotomiques, le risque relatif (RR) sera calculé. La différence entre les groupes d'étude sera considérée comme statistiquement significative lorsque la valeur p est <0,05, lorsque l'IC à 95 % pour RR n'inclut pas 1,0 ou lorsque l'IC à 95 % pour MD n'inclut pas 0.