Onko ruokinta terapeuttisen hypotermian aikana turvallista ja voi parantaa tuloksia vauvoilla, joilla on hypoksis-iskeeminen enkefalopatia

Tutkijat suorittavat monikeskustutkimuksen, satunnaistetun rinnakkaisen tutkimuksen tason III vastasyntyneiden tehohoitoyksiköissä Etelä-Puolassa (Małopolska - 3 yksikköä ja Podkarpacie - 2 yksikköä) vauvoilla, jotka ovat päteviä TH: lle. Koehenkilöt satunnaistetaan tietokoneohjelmistolla (Redcap Randomization Module). Osallistujat jaetaan interventioryhmään (TH+ihmisen maito (HM)) tai kontrolliryhmään (TH). Molemmissa ryhmissä normaali terapeuttinen hypotermia peräsuolen lämpötilaan 33,5 C suoritetaan 72 tunnin kuluessa, mukaan lukien vastasyntyneiden kuljetuksen aikana syntyneiden vauvojen aikana, alkaen 6 tunnin kuluessa syntymästä. Tutkijat käyttävät äidinmaitoa tai ihmisen luovuttajan rintamaitoa, jos äidinmaitoa ei ole saatavilla.

1. Sisällyttämiskriteerit:

   1. 35 viikkoa tai enemmän raskausikä
   2. < 6 tuntia synnytyksestä

   3. Mikä tahansa seuraavista:

      • Metabolinen tai sekahappoasidoosi, jonka pH on ≤ 7,0 tai emäsvaje ≥ 16 mmol/L napanuoraverinäytteessä tai missä tahansa veressä, joka on otettu ensimmäisen tunnin kuluessa syntymästä
      • 10 minuutin Apgar-pistemäärä ≤5
      • Jatkuva elvytys aloitettiin syntymän yhteydessä ja jatkui ≥10 minuuttia
   4. Keskivaikea tai vaikea enkefalopatia kliinisessä tutkimuksessa käyttäen Thompson HIE -pistemäärää ≥ 7
   5. Vanhemman allekirjoittama tietoinen suostumus

2. Poissulkemiskriteerit:

   1. Kriittinen yleinen tila;
   2. aneuploidiat (13., 18., 21.);
   3. Syntymäpaino <1800 g;
   4. Vakavat synnynnäiset epämuodostumat huonolla ennusteella;
   5. Vakavat mekaaniset päävammat;

   6. Ruoansulatuskanavan synnynnäiset epämuodostumat (ruokatorven atresia, pohjukaissuolen atresia, gastroskiisi, omfalokele, peräaukon atresia).

      Kaikki kelvolliset vastasyntyneet satunnaistetaan johonkin kahdesta ryhmästä:

      1. syömättä 72 tunnin aikana TH:ta (kontrolliryhmä);
      2. ruokittu ryhmä, joka aloittaa enteraalisen ruokinnan äidinmaidolla tai ihmisen luovuttajan rintamaidolla annoksella 10 ml/kg/vrk ensimmäisenä TH-päivänä, 20 ml/kg/vrk toisena päivänä ja 30 ml/kg/vrk kolmantena päivänä ( kokeellinen ryhmä).

      Molemmat ryhmät saavat parenteraalista ravintoa (PN) ensimmäisestä päivästä alkaen. Parenteraalinen ravitsemus määritellään minkään tyyppisen ravintoliuoksen vastaanottamiseksi missä tahansa tilavuudessa minkä tahansa antoreitin kautta (perifeerinen laskimokanyyli, keskuslaskimokatetri tai napakatetri). Kun enteraalisen ruokinnan määrää lisätään, PN:n määrä vähenee asteittain.

      Ruokintaprosessin aikana osallistujat tarkistetaan rutiininomaisesti ruokinta-intoleranssin tai NEC-oireiden varalta. Ruokinta-intoleranssi (FI) määritellään yhden tai useamman seuraavista kriteereistä: (1) mahalaukun jäämät > 50 % yhdellä kertaa niillä osallistujilla, jotka saivat nosogastrista ravintoa; (2) sappi-/veriset mahajäämät osallistujien joukossa, jotka saivat nosogastrista ravintoa; (3) vatsan turvotus (vatsan ympärysmitan kasvu > 2 cm lähtötasosta); (4) oksentelu; (5) karkeaa tai piilevää verta ulosteessa.

      Nekrotisoiva enterokoliitti (NEC, Bellin vaihe 2 tai 3) diagnosoidaan yhden tai useamman kliinisen oireen (sappihengitys tai oksentelu, vatsan turvotus, piilevä tai karkea veri ulosteessa) ja vähintään yhden seuraavista sonografisista löydöistä: (1) pneumatosis intestinalis, (2) porttilaskimokaasu ja/tai (3) pneumoperitoneum.

      Kriteerit koetoimenpiteen lopettamiseksi: (1) kaikki vakavat haittatapahtumat enteraalisissa rehuissa, mukaan lukien pääasiassa NEC; (2) vauvalle kehittyi vakava/epävakaa tila (esim. vaikea keuhkoverenpaine), jotka johtavat TH:n pysähtymiseen ja paaston on kestettävä yli 24 tuntia.

      Ensisijaiset päätetapahtumat: 1) Yhdistetty nekrotisoiva enterokoliitti tai kuolema. Nekrotisoiva enterokoliitti määritellään muokatuilla Bellin vaiheittauskriteereillä (vaihe II tai vaihe III).

      2) Sairaalassa oleskelun pituus arvioituna sairaalassa vietetyn ajan kestona ennen kotiutumista, mitattuna päivinä.

      Toissijaiset päätepisteet: 1) Aika täyteen enteraaliseen ruokkimiseen, täysi enteraalinen ruokinta määritellään siten, että osallistujat saavat kaiken heille määrätyn ravinnon maitorehuina eivätkä saa mitään täydentäviä parenteraalisia nesteitä tai ravintoa 2) Myöhään alkava sepsis, joka määritellään sepsikseksi, joka tapahtuu sepsiksen aikana tai sen jälkeen 72 tuntia elinaikaa 3) Infant Motor Performance -pisteytystesti 4) MRI-pisteytys käyttäen Rutherfordin et al.:n MRI-pisteytysjärjestelmää, joka luokittelee vaurion vakavuuden tyviganglioissa ja talamissa (BGT), aivokuoressa (CX), valkoisessa aineessa ( WM) (kukin asteikolla 0-3) ja sisäisen kapselin takaraaja (PLIC) (asteikko 0-2), korkeampi luku osoittaa vakavampaa poikkeavuutta. Vahinkojen kokonaispistemäärä (TIS) on näiden alueellisten pisteiden summa (asteikolla 0–11).

      5) MR-spektroskopian parametrit, kuten Lac/NAA, Lac/Cr, NAA/Cr, CHO/NAA Ensisijaiset tulokset ovat kuolleisuuden tai NEC-vaiheen 2 tai 3 väheneminen ja sairaalahoidon pituus. Tutkijat olettivat, että 50 % ero oli kliinisesti merkittävä. Arviolta 43 lasta kussakin ryhmässä tarvitaan saavuttamaan merkittävä ero 90 %:n teholla sekä kaksipuolinen 5 %:n merkitsevyystaso. Kun otetaan huomioon odotettu 20 % keskeyttämisaste, 52 koehenkilöä tarvitaan kussakin ryhmässä.

      Osallistujat jaetaan satunnaisesti joko kontrolli- tai koeryhmään 1:1-allokaatiolla, joka perustuu tietokoneella luotuun satunnaistukseen (Redcap). Osallistujien omaishoitajat pysyvät sokeutumattomina. Tutkijat ja tilastotieteilijä sokeutuvat tutkimuksen loppuun asti.

      Analyysit tehdään viimeisen potilaan poissaolon jälkeen kaikilta potilailta kerättyjen tietojen seurannan ja puhdistuksen jälkeen. Analyysit tekevät tutkijat ja tilastotieteilijä käyttäen viimeisintä Medcalc-tilastoohjelmiston versiota.

      Osallistujavirtaa havainnollistetaan vuokaaviona Consolidation Standard of Reporting Trials (CONSORT) mukaisesti.

      Pääanalyysi suoritetaan ITT (intent-to-treat) -periaatteen mukaisesti.

      Mukana olevien potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet raportoidaan satunnaistusryhmittäin ja esitetään lähtötilannetaulukossa. Dikotomiset muuttujat lasketaan yhteen potilaiden osuudena jaettuna arvioitujen potilaiden kokonaismäärällä. Jatkuvat muuttujat lasketaan yhteen keskiarvona keskihajonnan kanssa normaalijakauman tapauksessa ja mediaanina kvartiilivälillä, jos kyseessä on ei-normaalijakauma. Datajakaumien normaaliuden testaus perustuu Shapiro-Wilksin testiin. Jatkuvien muuttujien osalta alaviitteessä ilmoitetaan arvioitujen potilaiden lukumäärä. Erot lähtötilanteen ominaisuuksissa tutkimusryhmien välillä raportoidaan ensisijaisesti aiotussa päiväkirjassa. Tutkimusryhmien väliset erot analysoidaan Fisher-testillä, riippumattomalla t-testillä tai Mann-Whitney-testillä, jos lehti vaatii.

      Ensisijaisten ja toissijaisten tulosten arvioinnista ja analysoinnista keskustellaan erikseen. Kaikki jatkuvat tiedot tarkistetaan normaaliuden varalta. Jatkuville tuloksille lasketaan keskimääräinen ero (MD) ja dikotomisille tuloksille suhteellinen riski (RR). Tutkimusryhmien välistä eroa pidetään tilastollisesti merkitsevänä, kun p-arvo on <0,05, kun RR:n 95 % luottamusväli ei sisällä arvoa 1,0 tai kun MD:n 95 % luottamusväli ei sisällä 0:aa.