Is voeden tijdens therapeutische hypothermie veilig en kan het de uitkomsten verbeteren bij zuigelingen met hypoxische-ischemische encefalopathie

Onderzoekers zullen een multicenter, gerandomiseerd onderzoek met parallelle armen uitvoeren op neonatale intensive care-afdelingen van niveau III in het zuidelijke deel van Polen (Małopolska - 3 eenheden en Podkarpacie - 2 eenheden) bij zuigelingen die in aanmerking komen voor TH. Een randomisatie van proefpersonen zal plaatsvinden via computersoftware (Redcap Randomization Module). Deelnemers worden toegewezen aan een interventiegroep (TH+moedermelk (HM)) of controlegroep (TH). In beide groepen zal de standaard therapeutische hypothermie tot een rectale temperatuur van 33,5 C binnen 72 uur worden uitgevoerd, inclusief tijdens het neonatale transport van pasgeboren baby's, beginnend binnen 6 uur na de geboorte. Onderzoekers zullen moedermelk of moedermelk van menselijke donoren gebruiken als moedermelk niet beschikbaar is.

1. Inclusiecriteria:

   1. zwangerschapsduur van 35 weken of langer
   2. < 6 uur na de geboorte

   3. Een van de volgende:

      • Metabole of gemengde acidose met een pH van ≤7,0 of een basetekort ≥16 mmol/l in een navelstrengbloedmonster of ander bloed verkregen binnen het eerste uur na de geboorte
      • 10-minuten Apgar-score van ≤5
      • Doorlopende reanimatie begon bij de geboorte en duurde ≥10 minuten
   4. Matige tot ernstige encefalopathie bij klinisch onderzoek, waarbij een Thompson HIE-score ≥ 7 wordt gebruikt
   5. Ondertekende geïnformeerde toestemming door ouder

2. Uitsluitingscriteria:

   1. Kritieke algemene toestand;
   2. Aneuploïdieën (13e, 18e, 21e);
   3. Geboortegewicht <1800 g;
   4. Ernstige aangeboren afwijkingen met slechte prognose;
   5. Ernstig mechanisch hoofdletsel;

   6. Congenitale misvormingen van het spijsverteringsstelsel (slokdarmatresie, duodenale atresie, gastroschisis, omphalocèle, anale atresie).

      Alle in aanmerking komende pasgeborenen worden gerandomiseerd naar een van de twee groepen:

      1. niet gevoed gedurende 72 uur TH (controlegroep);
      2. gevoede groep, die enterale voeding zal krijgen met moedermelk of menselijke donormoedermelk in een dosis van 10 ml/kg/dag tijdens de eerste dag van TH, 20 ml/kg/dag tijdens de tweede dag en 30 ml/kg/dag tijdens de derde dag ( experimentele groep).

      Beide groepen krijgen vanaf dag één parenterale voeding (PN). Parenterale voeding wordt gedefinieerd als het ontvangen van elk type voedingsoplossing in elk volume, via elke toedieningsweg (perifere veneuze canule, centrale veneuze katheter of navelstrengkatheter). Naarmate het volume van de enterale voeding toeneemt, zal het volume van PN geleidelijk afnemen.

      Tijdens het voerproces worden de deelnemers routinematig gecontroleerd op tekenen van voedingsintolerantie of NEC. Voedingsintolerantie (FI) zal worden gedefinieerd aan de hand van de aanwezigheid van een of meer van deze criteria: (1) maagresiduen >50% bij een enkele gelegenheid onder deelnemers die nosogastrische voedingen kregen; (2) galachtige/bloederige maagresiduen onder deelnemers die nosogastrische voeding kregen; (3) opgezette buik (toename van de buikomvang met > 2 cm vanaf de basislijn); (4) braken; (5) grof of occult bloed in de ontlasting.

      Necrotiserende enterocolitis (NEC, Bell-stadium 2 of 3) wordt gediagnosticeerd op basis van de aanwezigheid van een of meer van de klinische symptomen (galgastrische aspiraat of braken, opgezette buik, occult of grof bloed in de ontlasting) en de aanwezigheid van ten minste één van de volgende echografische bevindingen: (1) pneumatosis intestinalis, (2) poortadergas en/of (3) pneumoperitoneum.

      De criteria voor het stoppen van de proefinterventie: (1) eventuele ernstige bijwerkingen bij enterale voeding, waaronder vooral NEC; (2) het kind ontwikkelde een ernstige/instabiele toestand (bijv. ernstige pulmonale hypertensie), die leidt tot het stoppen van TH en het vasten moet langer dan 24 uur duren.

      Primaire eindpunten: 1) Gecombineerde necrotiserende enterocolitis of overlijden. Necrotiserende enterocolitis zal worden gedefinieerd door de gewijzigde stadiëringscriteria van Bell (stadium II of stadium III).

      2) De duur van het ziekenhuisverblijf, beoordeeld als de tijd die in het ziekenhuis is doorgebracht vóór ontslag, gemeten in dagen.

      Secundaire eindpunten: 1) Tijd tot volledige enterale voeding, volledige enterale voeding gedefinieerd als deelnemers die al hun voorgeschreven voeding in de vorm van melkvoeding krijgen en geen aanvullende parenterale vloeistoffen of voeding krijgen 2) Sepsis met late aanvang, gedefinieerd als sepsis die optreedt op of na 72 levensuren 3) Test voor het scoren van de motorische prestaties van baby's 4) MRI-scores, met behulp van het MRI-scoresysteem van Rutherford et al., waarbij de ernst van het letsel wordt geclassificeerd in de basale ganglia en thalami (BGT), cortex (CX), witte stof ( WM) (elk op een schaal van 0-3) en het achterste deel van de interne capsule (PLIC) (schaal 0-2), waarbij het hogere getal een ernstiger afwijking aangeeft. De totale letselscore (TIS) is de som van deze regionale scores (schaal van 0-11).

      5) MR-spectroscopieparameters, zoals Lac/NAA, Lac/Cr, NAA/Cr, CHO/NAA Primaire uitkomsten zijn vermindering van de mortaliteit of NEC stadium 2 of 3 en de duur van het ziekenhuisverblijf. Onderzoekers gingen ervan uit dat het verschil van 50% klinisch significant was. Er wordt geschat dat er in elke groep 43 kinderen nodig zijn om een ​​significant verschil te bereiken met een power van 90%, samen met een tweezijdig significantieniveau van 5%. Gezien het verwachte uitvalpercentage van 20% zijn er in elke groep 52 proefpersonen nodig.

      Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan een controle- of experimentele groep met een 1:1-toewijzing op basis van een computergegenereerde randomisatie (Redcap). Verzorgers van de deelnemers blijven ongeblindeerd. De onderzoekers en de statisticus zullen tot het einde van het onderzoek geblindeerd zijn.

      De analyses worden uitgevoerd nadat de laatste patiënt eruit is gegaan, na het monitoren en opschonen van de gegevens die van alle patiënten zijn verzameld. Analyses zullen worden uitgevoerd door de onderzoekers en statistici, met behulp van de nieuwste versie van Medcalc-statistieksoftware.

      De stroom deelnemers wordt geïllustreerd in een stroomdiagram volgens de Consolidation Standard of Reporting Trials (CONSORT).

      De hoofdanalyse zal worden uitgevoerd volgens het intention-to-treat (ITT) principe.

      De baselinekenmerken van de geïncludeerde patiënten worden per randomisatiegroep gerapporteerd en weergegeven in een baselinetabel. Dichotome variabelen zullen worden samengevat als het aantal patiënten, waarbij de telling wordt gedeeld door het totale aantal geëvalueerde patiënten. Continue variabelen worden samengevat als gemiddelde met standaardafwijking in geval van normale verdeling en als mediaan met interkwartielbereik in geval van niet-normale verdeling. Het testen op de normaliteit van gegevensverdelingen zal gebaseerd zijn op de Shapiro-Wilks-test. Voor continue variabelen wordt in een voetnoot het aantal geëvalueerde patiënten vermeld. Verschillen in uitgangskenmerken tussen onderzoeksarmen zullen worden gerapporteerd zoals gewenst door het beoogde tijdschrift. Verschillen tussen de onderzoeksarmen zullen worden geanalyseerd met behulp van de Fisher-test, de onafhankelijke t-test of de Mann-Whitney-test, indien vereist door het tijdschrift.

      De beoordeling en analyse van de primaire en secundaire uitkomsten worden afzonderlijk besproken. Alle continue gegevens worden gecontroleerd op normaliteit. Voor continue uitkomsten wordt het gemiddelde verschil (MD) en voor dichotome uitkomsten het relatieve risico (RR) berekend. Het verschil tussen onderzoeksgroepen wordt als statistisch significant beschouwd als de p-waarde <0,05 is, als het 95% BI voor RR geen 1,0 bevat of als het 95% BI voor MD geen 0 bevat.