Czy karmienie podczas hipotermii terapeutycznej jest bezpieczne i może poprawić wyniki u niemowląt z encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną

Badacze przeprowadzą wieloośrodkowe, randomizowane badanie w grupach równoległych na oddziałach intensywnej terapii noworodków III stopnia w południowej części Polski (Małopolska – 3 oddziały i Podkarpacie – 2 oddziały) na niemowlętach zakwalifikowanych do TH. Randomizacja uczestników zostanie przeprowadzona za pomocą oprogramowania komputerowego (moduł randomizacji Redcap). Uczestnicy zostaną przydzieleni do grupy interwencyjnej (TH + mleko kobiece (HM)) lub kontrolnej (TH). W obu grupach standardowa hipotermia terapeutyczna do temperatury w odbycie 33,5 C zostanie przeprowadzona do 72 godzin, w tym podczas transportu noworodków urodzonych, rozpoczynając w ciągu 6 godzin po urodzeniu. Jeśli mleko matki nie będzie dostępne, badacze wykorzystają mleko matki lub mleko od dawczyń.

1. Kryteria przyjęcia:

   1. Wiek ciążowy wynoszący 35 tygodni lub więcej
   2. < 6 godzin po porodzie

   3. Którekolwiek z poniższych:

      • Kwasica metaboliczna lub mieszana z pH ≤7,0 lub niedoborem zasad ≥16 mmol/l w próbce krwi pępowinowej lub dowolnej krwi pobranej w ciągu pierwszej godziny po urodzeniu
      • 10-minutowa ocena Apgar ≤5
      • Ciągła resuscytacja rozpoczynana po urodzeniu i kontynuowana przez ≥10 minut
   4. Umiarkowana do ciężkiej encefalopatii w badaniu klinicznym, przy użyciu skali Thompson HIE ≥ 7
   5. Podpisana świadoma zgoda przez rodzica

2. Kryteria wyłączenia:

   1. Krytyczny stan ogólny;
   2. Aneuploidie (13, 18, 21);
   3. Masa urodzeniowa <1800 g;
   4. Ciężkie wady wrodzone o złym rokowaniu;
   5. Ciężkie mechaniczne urazy głowy;

   6. Wrodzone wady rozwojowe układu pokarmowego (zarośnięcie przełyku, zarośnięcie dwunastnicy, wytrzewienie, przepuklina przełykowa, zarośnięcie odbytu).

      Wszystkie kwalifikujące się noworodki zostaną losowo przydzielone do jednej z dwóch grup:

      1. nie karmiony przez 72 godziny TH (grupa kontrolna);
      2. grupa karmiona dojelitowo, która rozpocznie żywienie dojelitowe mlekiem matki lub mlekiem matki dawczyni w dawce 10 ml/kg/dzień pierwszego dnia TH, 20 ml/kg/dzień drugiego dnia i 30 ml/kg/dzień trzeciego dnia ( Grupa eksperymentalna).

      Obie grupy będą otrzymywać żywienie pozajelitowe (PN) od pierwszego dnia. Żywienie pozajelitowe będzie zdefiniowane jako przyjmowanie dowolnego rodzaju roztworu odżywczego w dowolnej objętości i dowolną drogą podawania (kaniula do żyły obwodowej, cewnik do żyły centralnej lub cewnik do żyły pępowinowej). W miarę zwiększania objętości żywienia dojelitowego objętość PN będzie stopniowo zmniejszana.

      Podczas karmienia uczestnicy będą rutynowo sprawdzani pod kątem oznak nietolerancji pokarmowej lub NEC. Nietolerancję karmienia (FI) definiuje się na podstawie obecności jednego lub więcej z poniższych kryteriów: (1) zaleganie w żołądku > 50% jednorazowo u uczestników, którzy otrzymywali pokarm nozożołądkowy; (2) żółciowe/krwawe pozostałości żołądkowe u uczestników, którzy otrzymywali karmę nozożołądkową; (3) wzdęcia brzucha (zwiększenie obwodu brzucha o > 2 cm od wartości wyjściowych); (4) wymioty; (5) krew w kale lub krew utajona.

      Martwicze zapalenie jelit (NEC, stopień 2 lub 3 według Bella) zostanie rozpoznane na podstawie obecności jednego lub więcej objawów klinicznych (żółciowy aspirat żołądkowy lub wymioty, wzdęcie brzucha, krew utajona lub duża ilość krwi w stolcu) oraz obecności co najmniej jednego następujących wyników badania ultrasonograficznego: (1) odma jelitowa, (2) gaz w żyle wrotnej i/lub (3) odma otrzewnowa.

      Kryteria przerwania interwencji badawczej: (1) wszelkie poważne zdarzenia niepożądane dotyczące pasz dojelitowych, głównie w tym NEC; (2) u niemowlęcia wystąpił ciężki/niestabilny stan (np. ciężkie nadciśnienie płucne), które prowadzą do zatrzymania TH, a post musi trwać dłużej niż 24 godziny.

      Pierwszorzędowe punkty końcowe: 1) Złożone martwicze zapalenie jelit lub śmierć. Martwicze zapalenie jelit będzie definiowane na podstawie zmodyfikowanych kryteriów klasyfikacji Bella (stadium II lub III).

      2) Długość pobytu w szpitalu mierzona jako czas spędzony w szpitalu przed wypisem, mierzony w dniach.

      Drugorzędowe punkty końcowe: 1) Czas do pełnego żywienia dojelitowego, pełnego żywienia dojelitowego zdefiniowanego jako: uczestnicy otrzymują całe przepisane im składniki odżywcze w postaci mleka i nie otrzymują żadnych dodatkowych płynów ani żywienia pozajelitowego 2) Posocznica o późnym początku, zdefiniowana jako posocznica występująca w trakcie lub po 72 godziny życia 3) Punktacja Testu Motoryki Niemowlaka 4) Punktacja MRI, z wykorzystaniem systemu punktacji MRI Rutherforda i wsp., klasyfikującego ciężkość uszkodzeń zwojów podstawy i wzgórza (BGT), kory mózgowej (CX), istoty białej ( WM) (każda w skali 0-3) i odnoga tylna torebki wewnętrznej (PLIC) (skala 0-2), przy czym wyższa liczba wskazuje na poważniejszą nieprawidłowości. Całkowity wynik obrażeń (TIS) będzie sumą tych wyników regionalnych (skala 0-11).

      5) Parametry spektroskopii MR, takie jak Lac/NAA, Lac/Cr, NAA/Cr, CHO/NAA Podstawowymi wynikami są zmniejszenie śmiertelności lub stopnia 2 lub 3 NEC oraz długość pobytu w szpitalu. Badacze przyjęli, że różnica 50% jest istotna klinicznie. Oszacowano, że do osiągnięcia istotnej różnicy o mocy 90% przy dwustronnym poziomie istotności 5% potrzeba 43 dzieci w każdej grupie. Biorąc pod uwagę przewidywany wskaźnik rezygnacji wynoszący 20%, w każdej grupie potrzebne są 52 przedmioty.

      Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy kontrolnej lub eksperymentalnej w stosunku 1:1 w oparciu o randomizację wygenerowaną komputerowo (Redcap). Opiekunowie uczestników pozostaną niezaślepieni. Badacze i statystyk będą zaślepieni do końca badania.

      Analizy zostaną przeprowadzone po wyjściu ostatniego pacjenta, po monitorowaniu i oczyszczeniu danych zebranych od wszystkich pacjentów. Analizy będą przeprowadzane przez badaczy i statystyka przy użyciu najnowszej wersji oprogramowania statystycznego Medcalc.

      Przepływ uczestników zostanie zilustrowany na diagramie przepływu zgodnie ze standardem konsolidacji prób raportowania (CONSORT).

      Główna analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia (ITT).

      Wyjściowa charakterystyka włączonych pacjentów zostanie podana w odniesieniu do każdej grupy randomizowanej i przedstawiona w tabeli bazowej. Zmienne dychotomiczne zostaną podsumowane jako odsetek pacjentów z liczbą podzieloną przez całkowitą liczbę ocenianych pacjentów. Zmienne ciągłe zostaną podsumowane jako średnia z odchyleniem standardowym w przypadku rozkładu normalnego oraz jako mediana z rozstępem międzykwartylowym w przypadku rozkładu innego niż normalny. Badanie normalności rozkładów danych będzie oparte na teście Shapiro-Wilksa. W przypadku zmiennych ciągłych w przypisie będzie podana liczba ocenianych pacjentów. Różnice w charakterystyce wyjściowej pomiędzy ramionami badania zostaną podane zgodnie z preferencjami odpowiedniego czasopisma. Różnice pomiędzy ramionami badania zostaną przeanalizowane za pomocą testu Fishera, niezależnego testu t lub testu Manna-Whitneya, jeśli wymaga tego czasopismo.

      Ocena i analiza wyników pierwotnych i wtórnych zostaną omówione osobno. Wszystkie dane ciągłe zostaną sprawdzone pod kątem normalności. W przypadku wyników ciągłych obliczona zostanie średnia różnica (MD), a w przypadku wyników dychotomicznych obliczone zostanie ryzyko względne (RR). Różnica pomiędzy grupami badawczymi zostanie uznana za istotną statystycznie, gdy wartość p będzie < 0,05, gdy 95% CI dla RR nie będzie uwzględniać 1,0 lub gdy 95% CI dla MD nie będzie uwzględniać 0.