¿Es segura la alimentación durante la hipotermia terapéutica y puede mejorar los resultados en lactantes con encefalopatía hipóxico-isquémica?

Los investigadores realizarán un estudio multicéntrico, aleatorizado y de brazos paralelos en unidades de cuidados intensivos neonatales de nivel III en la parte sur de Polonia (Małopolska - 3 unidades y Podkarpacie - 2 unidades) en bebés calificados para TH. Se realizará una aleatorización de los sujetos mediante software (Módulo de aleatorización Redcap). Los participantes serán asignados a un grupo de intervención (TH + leche humana (HM)) o de control (TH). En ambos grupos, la hipotermia terapéutica estándar hasta una temperatura rectal de 33,5 C se realizará a las 72 horas, incluso durante el transporte neonatal de los fetos, comenzando dentro de las 6 horas posteriores al nacimiento. Los investigadores utilizarán leche materna o leche materna de donante humano, si la leche materna no está disponible.

1. Criterios de inclusión:

   1. 35 semanas o más de edad gestacional
   2. < 6 horas después del nacimiento

   3. Cualquiera de los siguientes:

      • Acidosis metabólica o mixta con un pH ≤7,0 o un déficit de bases ≥16 mmol/L en una muestra de sangre del cordón umbilical o en cualquier sangre obtenida dentro de la primera hora después del nacimiento.
      • Puntuación de Apgar a los 10 minutos ≤5
      • Reanimación continua iniciada al nacer y continuada durante ≥10 minutos
   4. Encefalopatía de moderada a grave en el examen clínico, utilizando una puntuación Thompson HIE ≥ 7
   5. Consentimiento informado firmado por los padres

2. Criterio de exclusión:

   1. Estado general crítico;
   2. Aneuploidías (13, 18, 21);
   3. Peso al nacer <1800 g;
   4. Defectos congénitos graves con mal pronóstico;
   5. Lesiones mecánicas graves en la cabeza;

   6. Malformaciones congénitas del aparato digestivo (atresia esofágica, atresia duodenal, gastrosquisis, onfalocele, atresia anal).

      Todos los recién nacidos elegibles serán asignados al azar a uno de los dos grupos:

      1. sin alimentación durante 72 horas de TH (grupo control);
      2. grupo alimentado, que comenzará a recibir alimentación enteral con leche materna o leche materna de donante humano a 10 ml/kg/día durante el primer día de TH, 20 ml/kg/día durante el segundo día y 30 ml/kg/día durante el tercer día ( grupo experimental).

      Ambos grupos recibirán nutrición parenteral (NP) desde el primer día. La nutrición parenteral se definirá como recibir cualquier tipo de solución nutritiva en cualquier volumen a través de cualquier vía de administración (cánula venosa periférica, catéter venoso central o catéter umbilical). A medida que aumente el volumen de alimentación enteral, el volumen de NP disminuirá gradualmente.

      Durante el proceso de alimentación, los participantes serán examinados de forma rutinaria para detectar signos de intolerancia alimentaria o ECN. La intolerancia alimentaria (IF) se definirá con la presencia de uno o más de estos criterios: (1) residuos gástricos >50% en una sola ocasión entre los participantes que recibieron alimentación nosogástrica; (2) residuos gástricos biliosos/sanguinolentos entre los participantes que recibieron alimentación nosogástrica; (3) distensión abdominal (aumento del perímetro abdominal > 2 cm desde el inicio); (4) vómitos; (5) sangre evidente u oculta en las heces.

      La enterocolitis necrotizante (ECN, estadio de Bell 2 o 3) se diagnosticará en función de la presencia de uno o más de los signos clínicos (aspirado gástrico bilioso o vómito, distensión abdominal, sangre oculta o macroscópica en las heces) y la presencia de al menos un de los siguientes hallazgos ecográficos: (1) neumatosis intestinal, (2) gas en la vena porta y/o (3) neumoperitoneo.

      Los criterios para detener la intervención del ensayo: (1) cualquier evento adverso grave para la alimentación enteral, principalmente incluyendo ECN; (2) el bebé desarrolló una condición grave/inestable (p. ej. hipertensión pulmonar severa), lo que lleva a suspender la HT y el ayuno debe durar más de 24 horas.

      Criterios de valoración principales: 1) Enterocolitis necrotizante combinada o muerte. La enterocolitis necrotizante se definirá según los criterios de estadificación de Bell modificados (estadio II o estadio III).

      2) Duración de la estancia hospitalaria evaluada como la duración del tiempo pasado en el hospital antes del alta, medida en días.

      Criterios de valoración secundarios: 1) Tiempo hasta la alimentación enteral completa, alimentación enteral completa definida cuando los participantes reciben toda la nutrición prescrita en forma de alimentación láctea y no reciben ningún líquido parenteral o nutrición suplementaria 2) Sepsis de aparición tardía, definida como la sepsis que ocurre en o después 72 horas de vida 3) Puntuación de la prueba de rendimiento motor infantil 4) Puntuación de resonancia magnética, utilizando el sistema de puntuación de resonancia magnética de Rutherford et al., que clasifica la gravedad de la lesión en los ganglios basales y tálamos (BGT), corteza (CX), sustancia blanca ( WM) (cada uno en una escala de 0 a 3) y rama posterior de la cápsula interna (PLIC) (escala de 0 a 2), el número más alto indica una anomalía más grave. La puntuación total de lesiones (TIS) será la suma de estas puntuaciones regionales (escala de 0 a 11).

      5) Parámetros de espectroscopia de RM, como Lac/NAA, Lac/Cr, NAA/Cr, CHO/NAA Los resultados primarios son la reducción de la mortalidad o NEC en estadio 2 o 3 y la duración de la estancia hospitalaria. Los investigadores asumieron que la diferencia del 50% era clínicamente significativa. Se estima que se necesitan 43 niños en cada grupo para lograr una diferencia significativa con una potencia del 90%, junto con un nivel de significancia bilateral del 5%. Dada la tasa de abandono prevista del 20%, se necesitan 52 sujetos en cada grupo.

      Los participantes serán asignados aleatoriamente a un grupo de control o experimental con una asignación 1:1 basada en una aleatorización generada por computadora (Redcap). Los cuidadores de los participantes permanecerán abiertos. Los investigadores y el estadístico estarán cegados hasta el final del estudio.

      Los análisis se realizarán después del último paciente dado de alta, después del seguimiento y limpieza de los datos recopilados de todos los pacientes. Los investigadores y el estadístico realizarán los análisis utilizando la última versión del software de estadísticas Medcalc.

      El flujo de participantes se ilustrará en un diagrama de flujo de acuerdo con el Estándar de Consolidación de Ensayos Informativos (CONSORT).

      El análisis principal se realizará según el principio de intención de tratar (ITT).

      Las características iniciales de los pacientes incluidos se informarán por grupo de aleatorización y se mostrarán en una tabla inicial. Las variables dicotómicas se resumirán como proporción de pacientes con el recuento dividido por el número total de pacientes evaluados. Las variables continuas se resumirán como media con desviación estándar en caso de distribución normal y como mediana con rango intercuartil en caso de distribución no normal. Las pruebas de normalidad de las distribuciones de datos se basarán en la prueba de Shapiro-Wilks. Para variables continuas una nota al pie indicará el número de pacientes evaluados. Las diferencias en las características iniciales entre los brazos del estudio se informarán según lo prefiera la revista prevista. Las diferencias entre los brazos del estudio se analizarán mediante la prueba de Fisher, la prueba t independiente o la prueba de Mann-Whitney si así lo requiere la revista.

      La evaluación y el análisis de los resultados primarios y secundarios se discutirán por separado. Se comprobará la normalidad de todos los datos continuos. Para los resultados continuos, se calculará la diferencia de medias (DM) y para los resultados dicotómicos, el riesgo relativo (RR). La diferencia entre los grupos de estudio se considerará estadísticamente significativa cuando el valor de p sea <0,05, cuando el IC del 95% para RR no incluya 1,0 o cuando el IC del 95% para MD no incluya 0.