Ist das Füttern während einer therapeutischen Hypothermie sicher und kann es die Ergebnisse bei Säuglingen mit hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie verbessern?

Die Forscher werden eine multizentrische, randomisierte, parallelarmige Studie auf Neugeborenen-Intensivstationen der Stufe III im südlichen Teil Polens (Małopolska – 3 Einheiten und Podkarpacie – 2 Einheiten) an für TH qualifizierten Säuglingen durchführen. Eine Randomisierung der Probanden erfolgt über eine Computersoftware (Redcap Randomization Module). Die Teilnehmer werden einer Interventionsgruppe (TH + Muttermilch (HM)) oder einer Kontrollgruppe (TH) zugeordnet. In beiden Gruppen wird nach 72 Stunden eine standardmäßige therapeutische Hypothermie auf eine Rektaltemperatur von 33,5 °C durchgeführt, auch während des Neugeborenentransports für ungeborene Babys, beginnend innerhalb von 6 Stunden nach der Geburt. Wenn keine Muttermilch verfügbar ist, werden die Ermittler Muttermilch oder Muttermilch eines menschlichen Spenders verwenden.

1. Einschlusskriterien:

   1. 35 Wochen oder mehr Gestationsalter
   2. < 6 Stunden nach der Geburt

   3. Eines der folgenden:

      • Metabolische oder gemischte Azidose mit einem pH-Wert von ≤ 7,0 oder einem Basendefizit ≥ 16 mmol/L in einer Nabelschnurblutprobe oder Blut, das innerhalb der ersten Stunde nach der Geburt entnommen wurde
      • 10-Minuten-Apgar-Score von ≤5
      • Die fortlaufende Wiederbelebung wurde bei der Geburt eingeleitet und dauerte ≥ 10 Minuten
   4. Mittelschwere bis schwere Enzephalopathie bei klinischer Untersuchung, basierend auf einem Thompson HIE-Score ≥ 7
   5. Unterzeichnete Einverständniserklärung der Eltern

2. Ausschlusskriterien:

   1. Kritischer Allgemeinzustand;
   2. Aneuploidien (13., 18., 21.);
   3. Geburtsgewicht <1800 g;
   4. Schwere angeborene Defekte mit schlechter Prognose;
   5. Schwere mechanische Kopfverletzungen;

   6. Angeborene Fehlbildungen des Verdauungssystems (Ösophagusatresie, Zwölffingerdarmatresie, Gastroschisis, Omphalozele, Analatresie).

      Alle geeigneten Neugeborenen werden randomisiert einer der beiden Gruppen zugeteilt:

      1. während 72 Stunden TH nicht gefüttert (Kontrollgruppe);
      2. gefütterte Gruppe, die mit der enteralen Ernährung mit Muttermilch oder Muttermilch menschlicher Spender in einer Menge von 10 ml/kg/Tag am ersten Tag der TH, 20 ml/kg/Tag am zweiten Tag und 30 ml/kg/Tag am dritten Tag beginnt ( Versuchsgruppe).

      Beide Gruppen erhalten vom ersten Tag an eine parenterale Ernährung (PN). Unter parenteraler Ernährung versteht man die Aufnahme jeder Art von Nährlösung in beliebiger Menge über jeden Verabreichungsweg (periphere Venenkanüle, zentraler Venenkatheter oder Nabelkatheter). Da das Volumen der enteralen Ernährung erhöht wird, wird das Volumen der PN schrittweise verringert.

      Während des Fütterungsprozesses werden die Teilnehmer routinemäßig auf Anzeichen einer Fütterungsunverträglichkeit oder NEC untersucht. Eine Fütterungsunverträglichkeit (FI) wird durch das Vorliegen eines oder mehrerer dieser Kriterien definiert: (1) Magenreste >50 % bei einer einzigen Gelegenheit bei Teilnehmern, die nosogastrische Nahrung erhielten; (2) gallige/blutige Magenreste bei Teilnehmern, die nosogastrische Nahrung erhielten; (3) Blähungen (Zunahme des Bauchumfangs um > 2 cm gegenüber dem Ausgangswert); (4) Erbrechen; (5) grobes oder okkultes Blut im Stuhl.

      Die Diagnose einer nekrotisierenden Enterokolitis (NEC, Bell-Stadium 2 oder 3) basiert auf dem Vorliegen eines oder mehrerer klinischer Anzeichen (galliger Magenaspirat oder Erbrechen, Blähungen, okkultes oder grobes Blut im Stuhl) und dem Vorhandensein von mindestens einem folgender sonographischer Befunde: (1) Pneumatosis intestinalis, (2) Pfortadergas und/oder (3) Pneumoperitoneum.

      Die Kriterien für den Abbruch der Versuchsintervention: (1) alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bei enteralen Nahrungsmitteln, hauptsächlich einschließlich NEC; (2) Der Säugling entwickelte einen schweren/instabilen Zustand (z. B. schwere pulmonale Hypertonie), die zum Absetzen von TH führen und das Fasten länger als 24 Stunden dauern muss.

      Primäre Endpunkte: 1) Kombinierte nekrotisierende Enterokolitis oder Tod. Eine nekrotisierende Enterokolitis wird durch die modifizierten Stadieneinteilungskriterien nach Bell (Stadium II oder III) definiert.

      2) Dauer des Krankenhausaufenthalts, bewertet als Dauer des Krankenhausaufenthalts vor der Entlassung, gemessen in Tagen.

      Sekundäre Endpunkte: 1) Zeit bis zur vollständigen enteralen Ernährung, vollständige enterale Ernährung, definiert als Teilnehmer erhalten ihre gesamte verschriebene Nahrung als Milchfutter und erhalten keine zusätzlichen parenteralen Flüssigkeiten oder Nahrung 2) Spät einsetzende Sepsis, definiert als Sepsis, die bei oder nach auftritt 72 Lebensstunden 3) Test der Bewertung der motorischen Leistung von Säuglingen 4) MRT-Bewertung unter Verwendung des MRT-Bewertungssystems von Rutherford et al. zur Klassifizierung der Schwere der Verletzung in den Basalganglien und Thalami (BGT), Kortex (CX), weißer Substanz ( WM) (jeweils auf einer Skala von 0–3) und hinteres Glied der inneren Kapsel (PLIC) (Skala 0–2), wobei die höhere Zahl auf eine schwerwiegendere Anomalie hinweist. Der Gesamtverletzungsscore (TIS) ist die Summe dieser regionalen Scores (Skala von 0–11).

      5) MR-Spektroskopieparameter wie Lac/NAA, Lac/Cr, NAA/Cr, CHO/NAA Primäre Ergebnisse sind die Verringerung der Mortalität oder des NEC-Stadiums 2 oder 3 und die Länge des Krankenhausaufenthalts. Die Forscher gingen davon aus, dass ein Unterschied von 50 % klinisch signifikant sei. Es wird geschätzt, dass 43 Kinder in jeder Gruppe erforderlich sind, um einen signifikanten Unterschied mit einer Potenz von 90 % und einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % zu erreichen. Angesichts der erwarteten Abbrecherquote von 20 % sind in jeder Gruppe 52 Probanden erforderlich.

      Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip entweder der Kontrollgruppe oder der Versuchsgruppe mit einer 1:1-Zuteilung basierend auf einer computergenerierten Randomisierung (Redcap) zugeordnet. Betreuer der Teilnehmer bleiben unverblindet. Die Forscher und der Statistiker bleiben bis zum Ende der Studie verblindet.

      Die Analysen werden nach der Entlassung des letzten Patienten durchgeführt, nachdem die von allen Patienten gesammelten Daten überwacht und bereinigt wurden. Die Analysen werden von den Ermittlern und Statistikern unter Verwendung der neuesten Version der Medcalc-Statistiksoftware durchgeführt.

      Der Teilnehmerfluss wird in einem Flussdiagramm gemäß dem Consolidation Standard of Reporting Trials (CONSORT) dargestellt.

      Die Hauptanalyse wird nach dem Intention-to-Treat-Prinzip (ITT) durchgeführt.

      Die Ausgangsmerkmale der eingeschlossenen Patienten werden pro Randomisierungsgruppe angegeben und in einer Ausgangstabelle angezeigt. Dichotomische Variablen werden als Anteil der Patienten zusammengefasst, wobei die Anzahl durch die Gesamtzahl der bewerteten Patienten dividiert wird. Kontinuierliche Variablen werden im Falle einer Normalverteilung als Mittelwert mit Standardabweichung und im Falle einer Nicht-Normalverteilung als Median mit Interquartilbereich zusammengefasst. Der Test auf Normalität der Datenverteilungen basiert auf dem Shapiro-Wilks-Test. Bei kontinuierlichen Variablen wird in einer Fußnote die Anzahl der ausgewerteten Patienten angegeben. Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen zwischen den Studienarmen werden von der vorgesehenen Fachzeitschrift als bevorzugt gemeldet. Unterschiede zwischen den Studienarmen werden mithilfe des Fisher-Tests, des unabhängigen T-Tests oder des Mann-Whitney-Tests analysiert, sofern dies von der Zeitschrift gefordert wird.

      Die Bewertung und Analyse der primären und sekundären Ergebnisse wird separat besprochen. Alle kontinuierlichen Daten werden auf Normalität überprüft. Für kontinuierliche Ergebnisse wird die mittlere Differenz (MD) und für dichotome Ergebnisse das relative Risiko (RR) berechnet. Der Unterschied zwischen den Studiengruppen wird als statistisch signifikant angesehen, wenn der p-Wert <0,05 ist, wenn das 95 %-KI für RR nicht 1,0 einschließt oder wenn das 95 %-KI für MD nicht 0 einschließt.