Är matning under terapeutisk hypotermi säker och kan förbättra resultaten hos spädbarn med hypoxisk-ischemisk encefalopati

Utredarna kommer att utföra en multicenter, randomiserad, parallell-arm studie på nivå III neonatal intensivvårdsavdelningar i södra delen av Polen (Małopolska - 3 enheter och Podkarpacie - 2 enheter) på spädbarn kvalificerade för TH. En randomisering av ämnen kommer att göras via datorprogramvara (Redcap Randomization Module). Deltagarna kommer att tilldelas en interventionsgrupp (TH+human milk (HM)) eller kontrollgrupp (TH). I båda grupperna kommer standard terapeutisk hypotermi till rektal temperatur på 33,5 C att utföras inom 72 timmar, inklusive under neonatal transport för utfödda barn, med start inom 6 timmar efter födseln. Utredarna kommer att använda modersmjölk eller human donator bröstmjölk, om modermjölk inte är tillgänglig.

1. Inklusionskriterier:

   1. 35 veckors graviditet eller mer
   2. < 6 timmar efter födseln

   3. Något av följande:

      • Metabolisk eller blandad acidos med ett pH på ≤7,0 eller ett basunderskott ≥16 mmol/L i ett navelsträngsblodprov eller något blod som erhållits inom den första timmen efter födseln
      • 10-minuters Apgar-poäng på ≤5
      • Pågående återupplivning påbörjades vid födseln och fortsatte i ≥10 minuter
   4. Måttlig till svår encefalopati vid klinisk undersökning, med Thompson HIE-poäng ≥ 7
   5. Undertecknat informerat samtycke av förälder

2. Exklusions kriterier:

   1. Kritiskt allmäntillstånd;
   2. Aneuploidier (13:e, 18:e, 21:a);
   3. Födelsevikt <1800 g;
   4. Allvarliga medfödda defekter med dålig prognos;
   5. Allvarliga mekaniska huvudskador;

   6. Medfödda missbildningar i matsmältningssystemet (esofageal atresi, duodenal atresi, gastroschisis, omphalocele, anal atresi).

      Alla berättigade nyfödda kommer att randomiseras till en av de två grupperna:

      1. unmated under 72 timmar av TH (kontrollgrupp);
      2. utfodrad grupp, som kommer att börja få enteral matning med modersmjölk eller human donator bröstmjölk med 10 ml/kg/dag under första dagen av TH, 20 ml/kg/dag under andra dagen och 30 ml/kg/dag under tredje dagen ( experimentgrupp).

      Båda grupperna kommer att få parenteral nutrition (PN) från dag ett och framåt. Parenteral nutrition kommer att definieras som att ta emot vilken typ av näringslösning som helst i vilken volym som helst genom vilken administreringsväg som helst (perifer venkanyl, central venkateter eller navelkateter). När volymen av enteral matning kommer att ökas kommer volymen av PN att minska gradvis.

      Under matningsprocessen kommer deltagarna rutinmässigt att kontrolleras för tecken på matintolerans eller NEC. Matintolerans (FI) kommer att definieras med närvaron av ett eller flera av dessa kriterier: (1) magrester >50 % vid ett enstaka tillfälle bland deltagare som fått nosogastrisk matning; (2) galla/blodiga magrester bland deltagare som fick nosogastrisk mat; (3) utspänd buk (ökning i bukomfång med > 2 cm från baslinjen); (4) emesis; (5) grovt eller ockult blod i avföringen.

      Nekrotiserande enterokolit (NEC, Bell stadium 2 eller 3) kommer att diagnostiseras baserat på närvaron av ett eller flera av de kliniska tecknen (gällgassugning eller kräkningar, utspänd buk, ockult eller grovt blod i avföring) och närvaron av minst en av följande sonografiska fynd: (1) pneumatosis intestinalis, (2) portvengas och/eller (3) pneumoperitoneum.

      Kriterierna för att stoppa försöksinterventionen: (1) alla allvarliga biverkningar för enteralt foder, huvudsakligen inklusive NEC; (2) spädbarn utvecklade ett allvarligt/instabilt tillstånd (t.ex. svår pulmonell hypertoni), som leder till att TH stoppas och fastan måste pågå i mer än 24 timmar.

      Primära effektmått: 1) Kombinerad nekrotiserande enterokolit eller död. Nekrotiserande enterokolit kommer att definieras av de modifierade Bells stadiekriterier (steg II eller steg III).

      2) Sjukhusvistelsens längd bedömd som längden på sjukhusvistelsen före utskrivning, mätt i dagar.

      Sekundära effektmått: 1) Tid till full enteral matning, full enteral utfodring definierad som att deltagarna får all sin ordinerade näring som mjölkfoder och inte får några kompletterande parenterala vätskor eller näring 2) Sen debuterande sepsis, definierad som sepsis som inträffar vid eller efter 72 timmar i livet 3) Test av spädbarns motoriska prestationspoäng 4) MRT-poängning, med hjälp av MRT-poängsystem av Rutherford et al., som klassificerar skadans svårighetsgrad i basala ganglierna och talami (BGT), cortex (CX), vit substans ( WM) (vardera på en skala från 0-3) och den inre delen av den inre kapselns bakre del (PLIC) (skala 0-2), det högre antalet indikerar allvarligare abnormitet. Total skadepoäng (TIS) kommer att vara summan av dessa regionala poäng (skala 0-11).

      5) MR-spektroskopiparametrar, såsom Lac/NAA, Lac/Cr, NAA/Cr, CHO/NAA. Primära utfall är minskning av dödligheten eller NEC-stadium 2 eller 3 och sjukhusvistelsens längd. Utredarna antog att 50 % skillnad var en kliniskt signifikant. Uppskattat att det behövs 43 barn i varje grupp för att uppnå en signifikant skillnad med en styrka på 90 %, tillsammans med en dubbelsidig signifikansnivå på 5 %. Med tanke på den förväntade avhoppsfrekvensen på 20 % krävs 52 försökspersoner i varje grupp.

      Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas antingen kontroll- eller experimentgrupp med en 1:1-allokering baserad på en datorgenererad randomisering (Redcap). Vårdgivare till deltagarna kommer att förbli oförblindade. Forskarna och statistikern kommer att vara blinda till slutet av studien.

      Analyserna kommer att utföras efter sista patient ute, efter övervakning och rengöring av data som samlats in från alla patienter. Analyserna kommer att utföras av utredarna och statistikern, med hjälp av den senaste versionen av Medcalcs statistikprogramvara.

      Flödet av deltagare kommer att illustreras i ett flödesdiagram enligt Consolidation Standard of Reporting Trials (CONSORT).

      Huvudanalysen kommer att utföras enligt principen om intention-to-treat (ITT).

      Baslinjeegenskaperna för de inkluderade patienterna kommer att rapporteras per randomiseringsgrupp och visas i en baslinjetabell. Dikotoma variabler kommer att sammanfattas som andelen patienter med antalet delat med det totala antalet utvärderade patienter. Kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas som medelvärde med standardavvikelse vid normalfördelning och som median med interkvartilintervall vid icke-normalfördelning. Testning för normalitet av datadistributioner kommer att baseras på Shapiro-Wilks test. För kontinuerliga variabler kommer en fotnot att ange antalet utvärderade patienter. Skillnader i baslinjekarakteristika mellan studiearmarna kommer att rapporteras enligt föredragna av den avsedda tidskriften. Skillnader mellan studiearmarna kommer att analyseras med Fisher-test, oberoende t-test eller Mann-Whitney-test om tidskriften kräver det.

      Bedömningen och analysen av de primära och sekundära resultaten kommer att diskuteras separat. All kontinuerlig data kommer att kontrolleras för normalitet. För kontinuerliga utfall kommer medelskillnaden (MD) och för dikotoma utfall den relativa risken (RR) att beräknas. Skillnaden mellan studiegrupper kommer att anses vara statistisk signifikant när p-värdet är <0,05, när 95 % KI för RR inte inkluderar 1,0 eller när 95 % KI för MD inte inkluderar 0.