Er fodring under terapeutisk hypotermi sikker og kan forbedre resultater hos spædbørn med hypoxisk-iskæmisk encefalopati

Efterforskerne vil udføre et multicenter, randomiseret, parallelarm-studie på niveau III neonatale intensivafdelinger i den sydlige del af Polen (Małopolska - 3 enheder og Podkarpacie - 2 enheder) på spædbørn, der er kvalificeret til TH. En randomisering af emner vil blive foretaget via computersoftware (Redcap Randomization Module). Deltagerne vil blive tildelt en intervention (TH+human milk (HM)) eller kontrol (TH) gruppe. I begge grupper vil standard terapeutisk hypotermi til rektal temperatur på 33,5 C blive udført inden for 72 timer, inklusive under neonatal transport for udfødte babyer, startende inden for 6 timer efter fødslen. Efterforskere vil bruge modermælk eller human donormodermælk, hvis modermælk ikke er tilgængelig.

1. Inklusionskriterier:

   1. 35 uger eller mere svangerskabsalder
   2. < 6 timer efter fødslen

   3. Enhver af følgende:

      • Metabolisk eller blandet acidose med en pH-værdi på ≤7,0 eller et baseunderskud ≥16 mmol/L i en navlestrengsblodprøve eller ethvert blod opnået inden for den første time efter fødslen
      • 10-minutters Apgar-score på ≤5
      • Igangværende genoplivning påbegyndt ved fødslen og fortsatte i ≥10 minutter
   4. Moderat til svær encefalopati ved klinisk undersøgelse med en Thompson HIE-score ≥ 7
   5. Underskrevet informeret samtykke af forælder

2. Ekskluderingskriterier:

   1. Kritisk almentilstand;
   2. Aneuploidier (13., 18., 21.);
   3. Fødselsvægt <1800 g;
   4. Alvorlige medfødte defekter med dårlig prognose;
   5. Alvorlige mekaniske hovedskader;

   6. Medfødte misdannelser af fordøjelsessystemet (esophageal atresi, duodenal atresi, gastroschisis, omphalocele, anal atresi).

      Alle berettigede nyfødte vil blive randomiseret til en af ​​de to grupper:

      1. ufodret i 72 timer med TH (kontrolgruppe);
      2. fodret gruppe, som vil begynde at modtage enteral fodring med modermælk eller human donormodermælk med 10 ml/kg/dag i løbet af den første dag af TH, 20 ml/kg/dag på den anden dag og 30 ml/kg/dag på den tredje dag ( forsøgsgruppe).

      Begge grupper vil modtage parenteral ernæring (PN) fra dag ét og fremefter. Parenteral ernæring vil blive defineret som modtagelse af enhver form for næringsopløsning i ethvert volumen gennem enhver indgivelsesvej (perifer venekanyle, centralt venekateter eller navlestrengskateter). Efterhånden som volumen af ​​enteral ernæring vil blive øget, vil volumen af ​​PN gradvist blive reduceret.

      Under fodringsprocessen vil deltagerne rutinemæssigt blive tjekket op for tegn på foderintolerance eller NEC. Foderintolerance (FI) vil blive defineret med tilstedeværelsen af ​​et eller flere af disse kriterier: (1) gastriske rester >50 % ved en enkelt lejlighed blandt deltagere, der modtog nosogastrisk fodring; (2) galde/blodige gastriske rester blandt deltagere, der modtog nosogastrisk fodring; (3) abdominal udspiling (stigning i abdominal omkreds med > 2 cm fra basislinjen); (4) emesis; (5) groft eller okkult blod i afføringen.

      Nekrotiserende enterocolitis (NEC, Bell stadium 2 eller 3) vil blive diagnosticeret baseret på tilstedeværelsen af ​​et eller flere af de kliniske tegn (galdegasspirat eller emesis, abdominal udspilning, okkult eller brutto blod i afføringen) og tilstedeværelsen af ​​mindst én af følgende sonografiske fund: (1) pneumatosis intestinalis, (2) portvenegas og/eller (3) pneumoperitoneum.

      Kriterierne for at stoppe forsøgsinterventionen: (1) alle alvorlige bivirkninger for enteralt foder, hovedsagelig inklusive NEC; (2) spædbarn udviklede en alvorlig/ustabil tilstand (f. svær pulmonal hypertension), som fører til stop af TH og faste skal vare i mere end 24 timer.

      Primære endepunkter: 1) Kombineret nekrotiserende enterocolitis eller død. Nekrotiserende enterocolitis vil blive defineret af de modificerede Bells stadiekriterier (stadie II eller stadium III).

      2) Indlæggelseslængde vurderet som varighed af indlæggelsestid før udskrivelse, målt i dage.

      Sekundære endepunkter: 1) Tid til fuld enteral ernæring, fuld enteral ernæring defineret som deltagere modtager al deres ordinerede ernæring som mælkefoder og ikke modtager nogen supplerende parenteral væske eller ernæring 2) Sen-debut sepsis, defineret som sepsis, der forekommer ved eller efter 72 timers levetid 3) Test af spædbørns motoriske præstationsscoring 4) MR-scoring ved hjælp af MR-scoringssystem af Rutherford et al., klassificering af sværhedsgraden af ​​skaden i basalganglierne og thalami (BGT), cortex (CX), hvid substans ( WM) (hver på en skala fra 0-3) og bageste lem af den indre kapsel (PLIC) (skala 0-2), det højere tal indikerer mere alvorlig abnormitet. Total skadesscore (TIS) vil være summen af ​​disse regionale scores (skala fra 0-11).

      5) MR-spektroskopiparametre, såsom Lac/NAA, Lac/Cr, NAA/Cr, CHO/NAA Primære resultater er reduktion af dødelighed eller NEC-stadie 2 eller 3 og længden af ​​hospitalsophold. Forskere antog, at 50% forskel var en klinisk signifikant. Estimeret, at der er brug for 43 børn i hver gruppe for at opnå en signifikant forskel med en styrke på 90%, sammen med et tosidet 5% signifikansniveau. Givet den forventede frafaldsrate på 20 %, er 52 forsøgspersoner nødvendige i hver gruppe.

      Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt til enten kontrol- eller forsøgsgruppe med en 1:1-allokering baseret på en computergenereret randomisering (Redcap). Deltagernes omsorgspersoner forbliver ublindede. Forskerne og statistikeren vil være blindet indtil slutningen af ​​undersøgelsen.

      Analyserne vil blive udført efter sidste patient ude, efter monitorering og rensning af data indsamlet fra alle patienter. Analyserne vil blive udført af efterforskerne og statistikeren ved hjælp af den seneste version af Medcalc statistik software.

      Strømmen af ​​deltagere vil blive illustreret i et flowdiagram i henhold til Consolidation Standard of Reporting Trials (CONSORT).

      Hovedanalysen vil blive udført efter intention-to-treat (ITT) princippet.

      Baselinekarakteristika for de inkluderede patienter vil blive rapporteret pr. randomiseringsgruppe og vist i en baselinetabel. Dikotome variable vil blive opsummeret som andel af patienter med antallet divideret med det samlede antal evaluerede patienter. Kontinuerlige variable vil blive opsummeret som gennemsnit med standardafvigelse i tilfælde af normalfordeling og som median med interkvartilområde i tilfælde af ikke-normal fordeling. Test for normalitet af datafordelinger vil være baseret på Shapiro-Wilks testen. For kontinuerlige variable vil en fodnote angive antallet af evaluerede patienter. Forskelle i baseline-karakteristika mellem undersøgelsesarme vil blive rapporteret som foretrukket af det tilsigtede tidsskrift. Forskelle mellem undersøgelsesarmene vil blive analyseret ved hjælp af Fisher-test, uafhængig t-test eller Mann-Whitney-test, hvis det kræves af journalen.

      Vurderingen og analysen af ​​de primære og sekundære resultater vil blive diskuteret separat. Alle løbende data vil blive kontrolleret for normalitet. For kontinuerlige udfald vil den gennemsnitlige forskel (MD) og for dikotome udfald beregnes den relative risiko (RR). Forskellen mellem undersøgelsesgrupper vil blive betragtet som statistisk signifikant, når p-værdien er <0,05, når 95 % CI for RR ikke inkluderer 1,0, eller når 95 % CI for MD ikke inkluderer 0.