Безопасно ли кормление во время терапевтической гипотермии и может ли оно улучшить результаты лечения детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией

Исследователи проведут многоцентровое рандомизированное параллельное исследование в отделениях интенсивной терапии новорожденных III уровня в южной части Польши (Малопольское воеводство - 3 отделения и Подкарпатье - 2 отделения) на младенцах, имеющих право на TH. Рандомизация субъектов будет осуществляться с помощью компьютерного программного обеспечения (модуль рандомизации Redcap). Участники будут распределены в группу вмешательства (TH+грудное молоко (HM)) или контрольную группу (TH). В обеих группах стандартную терапевтическую гипотермию до ректальной температуры 33,5°С будут проводить к 72 часам, в том числе при неонатальной транспортировке новорожденных детей, начиная с 6 часов после рождения. Исследователи будут использовать материнское молоко или донорское грудное молоко человека, если материнское молоко недоступно.

1. Критерии включения:

   1. Гестационный возраст 35 недель и более
   2. <6 часов после рождения

   3. Любое из следующего:

      • Метаболический или смешанный ацидоз с pH ≤7,0 или дефицитом оснований ≥16 ммоль/л в образце пуповинной крови или любой крови, полученной в течение первого часа после рождения.
      • 10-минутная оценка по шкале Апгар ≤5
      • Постоянная реанимация, начатая при рождении и продолжающаяся в течение ≥10 минут.
   4. Энцефалопатия от умеренной до тяжелой степени при клиническом обследовании по шкале Thompson HIE ≥ 7.
   5. Подписанное информированное согласие родителем

2. Критерий исключения:

   1. Критическое общее состояние;
   2. Анеуплоидии (13, 18, 21);
   3. Вес при рождении <1800 г;
   4. Тяжелые врожденные дефекты с плохим прогнозом;
   5. Тяжелые механические травмы головы;

   6. Врожденные пороки развития органов пищеварения (атрезия пищевода, атрезия двенадцатиперстной кишки, гастрошизис, омфалоцеле, анальная атрезия).

      Все подходящие новорожденные будут рандомизированы в одну из двух групп:

      1. голодные в течение 72 часов ТГ (контрольная группа);
      2. группа с вскармливанием, которая начнет получать энтеральное питание материнским молоком или донорским грудным молоком человека из расчета 10 мл/кг/день в первый день TH, 20 мл/кг/день в течение второго дня и 30 мл/кг/день в течение третьего дня ( экспериментальная группа).

      Обе группы будут получать парентеральное питание (ПП) с первого дня. Парентеральное питание будет определяться как прием любого типа питательного раствора в любом объеме любым путем введения (периферическая венозная канюля, центральный венозный катетер или пупочный катетер). По мере увеличения объема энтерального питания объем ПП будет постепенно уменьшаться.

      Во время процесса кормления участников будут регулярно проверять на наличие признаков пищевой непереносимости или НЭК. Пищевая непереносимость (FI) будет определяться при наличии одного или нескольких из этих критериев: (1) остатки в желудке >50% в одном случае среди участников, получавших нозогастральное питание; (2) желчные/кровянистые остатки в желудке у участников, получавших нозогастральное питание; (3) вздутие живота (увеличение обхвата живота более чем на 2 см от исходного уровня); (4) рвота; (5) скопление или скрытая кровь в кале.

      Некротический энтероколит (НЭК, стадия Белла 2 или 3) диагностируется на основании наличия одного или нескольких клинических признаков (желчный аспират желудка или рвота, вздутие живота, скрытая или выраженная кровь в кале) и наличии хотя бы одного следующих сонографических данных: (1) кишечный пневматоз, (2) газ в воротной вене и/или (3) пневмоперитонеум.

      Критерии прекращения исследования: (1) любые серьезные нежелательные явления при энтеральном питании, в основном включая НЭК; (2) у младенца развилось тяжелое/нестабильное состояние (например, тяжелая легочная гипертензия), которые приводят к остановке ТГ и голоданию, которое должно длиться более 24 часов.

      Первичные конечные точки: 1) Комбинированный некротический энтероколит или смерть. Некротический энтероколит будет определяться по модифицированным критериям стадирования Белла (стадия II или стадия III).

      2) Продолжительность пребывания в больнице оценивается как продолжительность пребывания в больнице до выписки, измеряемая в днях.

      Вторичные конечные точки: 1) Время до полного энтерального питания, полное энтеральное питание, определяемое как то, что участники получают все предписанное им питание в виде молока и не получают каких-либо дополнительных парентеральных жидкостей или питания. 2) Сепсис с поздним началом, определяемый как сепсис, возникающий во время или после 72 часа жизни 3) Оценка двигательной активности младенцев 4) Оценка МРТ с использованием системы оценки МРТ Резерфорда и др., классифицирующая тяжесть повреждения базальных ганглиев и таламуса (BGT), коры головного мозга (CX), белого вещества ( WM) (каждый по шкале от 0 до 3) и задняя ножка внутренней капсулы (PLIC) (шкала от 0 до 2), причем более высокое число указывает на более тяжелую аномалию. Общий балл травм (TIS) будет представлять собой сумму этих региональных баллов (шкала от 0 до 11).

      5) Параметры МР-спектроскопии, такие как Lac/NAA, Lac/Cr, NAA/Cr, CHO/NAA. Первичными результатами являются снижение смертности или НЭК 2 или 3 стадии и продолжительность пребывания в больнице. Исследователи предположили, что разница в 50% является клинически значимой. Подсчитано, что для достижения значимой разницы с мощностью 90% и двусторонним уровнем значимости 5% необходимо 43 ребенка в каждой группе. Учитывая ожидаемый процент отсева в 20%, в каждой группе необходимо 52 человека.

      Участники будут случайным образом распределены в контрольную или экспериментальную группу с распределением 1:1 на основе компьютерной рандомизации (Redcap). Опекуны участников останутся незамеченными. Исследователи и статистики будут ослеплены до конца исследования.

      Анализы будут проводиться после выписки последнего пациента, после мониторинга и очистки данных, собранных от всех пациентов. Анализы будут выполнять следователи и статистики с использованием последней версии статистического программного обеспечения Medcalc.

      Поток участников будет проиллюстрирован на блок-схеме в соответствии со Стандартом консолидации отчетов об испытаниях (CONSORT).

      Основной анализ будет проводиться по принципу «назначено лечение» (ITT).

      Исходные характеристики включенных пациентов будут указаны для каждой группы рандомизации и показаны в таблице исходных данных. Дихотомические переменные будут суммированы как доля пациентов с количеством, разделенным на общее количество оцененных пациентов. Непрерывные переменные будут суммироваться как среднее значение со стандартным отклонением в случае нормального распределения и как медиана с межквартильным размахом в случае ненормального распределения. Проверка нормальности распределения данных будет основана на тесте Шапиро-Уилкса. Для непрерывных переменных в сноске будет указано количество обследованных пациентов. О различиях в исходных характеристиках между группами исследования будет сообщено по усмотрению предполагаемого журнала. Различия между группами исследования будут проанализированы с использованием критерия Фишера, независимого t-критерия или критерия Манна-Уитни, если этого требует журнал.

      Оценка и анализ первичных и вторичных результатов будут обсуждаться отдельно. Все непрерывные данные будут проверены на нормальность. Для непрерывных исходов будет рассчитываться средняя разница (MD), а для дихотомических исходов — относительный риск (RR). Разница между исследуемыми группами будет считаться статистически значимой, если значение p составляет <0,05, когда 95% ДИ для RR не включает 1,0 или когда 95% ДИ для MD не включает 0.