MF-CTCL成人患者の治療におけるクロルメチン（​​CL）ゲルの作用機序 (GR-CTCL_CL)

理論的根拠 クロルメチンは、MF-CTCL におけるその役割が過去 40 年間にわたって広範囲に研究されてきた局所用アルキル化剤です。 その有効性は十分に確立されていますが、水溶液に対する遅発性皮膚過敏症が高率に発生するため、多くの安全性に関する懸念が提起されており、臨床現場でのクロルメチンの長期使用は制限されています。 局所クロルメチンに対する完全な反応は、疾患進行のリスクの低下と関連していることが示されています。 したがって、臨床データは、クロルメチンゲルが皮膚リンパ腫の初期および進行期に使用される安全で効果的な治療法であることを確認しています。 研究者センターによるIA～IIB期菌状息肉症患者23名を対象とした研究では、局所クロルメチンによる9か月の治療で65.22％の全体的な反応が記録された。 さらに、IA～IIB期菌状息肉症患者58人を対象とした最近のギリシャの多施設共同研究では、9ヶ月の治療で80.8％の全奏効率が達成された。 同じ研究では、斑点や腫瘍と比較して、斑点のある患者の方が反応が良いことも示されました。 残念ながら、薬物製剤に関係なくクロルメチンを評価する研究では、皮膚薬物反応の発生が治療中止の主な原因であり、治療反応の達成に悪影響を及ぼしました。 研究者らの研究では、重度の皮膚炎が治療中止の主な原因の1つであり、患者の15.5％に発生した。

適用頻度の漸減（SmP​​Cによる）と局所ステロイドの使用は、患者のCLゲル治療を維持し、治療の中止を防ぐために皮膚炎の管理を可能にする戦略を表します。 研究対象集団における皮膚炎の存在または重症度はORRと関連しておらず、皮膚炎の発症が反応の可能性に影響を及ぼさないことを示しています。 皮膚炎が臨床反応の予後指標である可能性があることが以前に示唆されています。 これらのデータは、クロメチンの局所適用後の皮膚炎の重要性とその背後にある免疫学的変化、およびそれらが臨床反応にどのように影響するかを説明するという満たされていないニーズを浮き彫りにしています。 さらに、CTCL患者の皮膚生検から得たCTCLサンプルでCyTOF技術を標準化することにより、研究者らは、in situでのさまざまな細胞集団およびそれらの腫瘍微小環境との相互作用を同定および計数するための方法論を確立した。 研究者らの予備データは、MF-CTCL患者の免疫プロファイルの評価により、MFのさまざまな段階を特徴づける不均一性を正確に示す細胞割合の違いを明らかにしたことを実証した。

研究者らの臨床的および生物学的結果に基づいて、研究者らはCyTOF分析による悪性細胞および炎症性細胞のパーセンテージの変化とプロファイルをさらに調べ、このプロセスに関与する経路（OX40、PDL1など）をさらに調査したいと考えています。

研究目的 (臨床的、生物学的、患者報告の結果 - 生活の質) 3.1 臨床的目的

3.1.1 MF患者の日常診療におけるCLゲル治療の有効性は次のとおりです。

• mSWATによる臨床反応の評価

• 奏効期間（CRおよびPRの測定基準が最初に満たされた時点から、進行性疾患が記録される最初の日までの間隔として定義）、次の治療までの時間（TNTT：次の治療が記録された時点からの時間として定義） )
• 皮膚炎の発生と臨床反応との相関関係
• 患者の生活の質
• クロルメチンゲルチューブの消費量
• CL ゲルによる治療の安全性と忍容性: 皮膚副作用の頻度 3.2 生物学的目的 研究のこの部分では、CL ゲルで治療を受けたすべての MF 患者における悪性細胞および炎症性細胞の変化率、炎症性 (新規および既存) 細胞および悪性細胞のプロファイル。クロルメチンゲル（皮膚炎の有無にかかわらず）、サイトカイン、単一細胞レベルのシグナル伝達経路も測定されます。

3.2.1 評価 皮膚炎の発生（局所ステロイド適用前） 臨床反応（少なくともスコアがベースラインから >50% 改善） 6 か月目および 12 か月目

• 悪性細胞および炎症細胞に対するクロルメチンゲル治療の影響の評価
• Th1/Th2 サイトカインのプロファイルに及ぼすクロルメチンゲル処理の影響の評価 (ELISA)
• CL ゲル治療が J​​AK/STAT、NF-κB AKT、MAP シグナル伝達経路に及ぼす影響の評価 (ウェスタンブロッティング) 3.3 患者報告の転帰 - 生活の質 (SKINDEX-29) ベースラインからの生活の質 (QoL) の変化欧州がん研究治療機構 (EORTC) の SKINDEX-29 疾患関連症状スケールを毎回の訪問時に測定します。

3.4 研究対象集団 単剤療法として CL ゲルで治療された MF 患者。 研究デザインを以下の図に示します。

この研究には、単剤療法として CL ゲルで治療された 40 人の患者が含まれます。

以下の条件が満たされた場合、患者は治験治療を永久に中止します。

• 患者は、頻度を減らしてコルチコステロイドを併用する CL ゲル治療に依然として耐えることができません。

現在の臨床実践に従って、すべての患者は最初の 3 か月間は毎月、その後は 3 か月ごと (6、9、12 か月目) に評価されます。

皮膚炎の場合、患者には、1日おきまたは3日おきに頻度を減らして治療を続けることが勧められます。 ステロイドは、スケジュールを減らしても不十分な場合にのみ使用されます。 2週間程度一時的に治療が中断される場合がありますが、その後治療を再開することができます。

3.5 研究目的（詳細） 臨床的、生物学的および患者の生活の質 3.5.1 臨床的目的

• MF 患者の日常診療における CL ゲル治療の有効性: 全患者において CR または PR (少なくともスコアがベースラインから 50% 以上改善) を達成した患者の割合として定義される全奏効率 (ORR)。 mSWAT、CL ゲル治療開始から 12 か月以内。

• 試験の枠組みにおける奏効期間（RD）、次の治療までの時間（TNTT）
• 薬剤の安全性と忍容性：皮膚炎に焦点を当てた皮膚副作用の頻度、皮膚炎の発生までの時間と期間、試験終了時に治療を続けている皮膚炎患者の割合
• 皮膚炎の発生と臨床反応との相関関係（クロルメチンゲルによる治療中に皮膚炎を経験しているかどうかの患者のORR）
• ベースライン時および治療終了時に CL ゲルを投与された患者（Skindex-29 ツールを使用）の生活の質
• 処方箋と患者の陳述から推定されるクロルメチンゲルチューブの消費量 3.6 生物学的目的

研究のこの部分では、悪性細胞および炎症性細胞の変化率、クロルメチンゲルで治療されたすべてのMF患者（皮膚炎の有無にかかわらず）の炎症性（新規および既存の）細胞および悪性細胞のプロファイル、単一細胞レベルでのサイトカインおよびシグナル伝達経路が解析されます。次の場所でも測定されます。

• ベースライン

  o 皮膚炎の発生（ステロイドの局所塗布前）

  • 臨床反応 (少なくともスコアがベースラインから 50% 以上改善)
  • 6か月目と12か月目
• マスサイトメトリー (CyTOF) を使用した悪性細胞および炎症細胞に対するクロルメチンゲル治療の影響の評価
• Th1/Th2 サイトカインのプロファイルに及ぼすクロルメチンゲル処理の影響の評価 (ELISA)
• CLゲル処理がJAK/STAT、NF-κB、AKT、MAPシグナル伝達経路に及ぼす影響の評価（ウェスタンブロット分析）

皮膚の組織学的検査、免疫組織化学および PCR は、悪性 T 細胞およびクローン性を評価するために日常的な臨床診療で使用されています。

探索的研究では、患者の日常的な管理に従って採取された血液サンプルと皮膚生検の両方が使用されます。 • CL ゲルの作用機序 (1)

・CLゲル塗布後の皮膚炎の病態生理（2）

我々は上記を、CL ゲル治療の臨床効果 (3) および MF 患者における皮膚炎の発生と臨床反応 (4) と相関させます。

すなわち

• 生検および/またはPBMCからの単一細胞懸濁液に由来する免疫細胞をマスサイトメトリーによって特徴付けることによる、悪性細胞および炎症細胞のプロファイル

ウェスタンブロット分析により関与するタンパク質のリン酸化状態を特定することにより、JAK/STAT、NF-κB、AKT、MAP キナーゼなどの関与するシグナル伝達経路を解析

3.7 患者報告の転帰 - 生活の質（SKINDEX-29） 定義：欧州がん研究治療機構（EORTC）におけるベースラインからの生活の質（QoL）の変化 SKINDEX-29 の各疾患関連症状スケール訪問。

SKindex-29 は、皮膚疾患が患者の生活の質に及ぼす影響を包括的に評価する、皮膚疾患に特化したアンケートです。 これは、経時的な変化や、さまざまな皮膚疾患を持つ患者間の差異を検出するために特別に開発されました。 アンケートは、症状の程度、心理社会的機能、感情状態など、生活の質を評価するために設計された手段で重要と考えられる領域をカバーしています。 29 項目のバージョンは、以前の 61 項目のバージョンを改良したものです。 元々は英語で書かれており、すでに他の言語に翻訳され検証されています。 SKindex-29 は、過去 4 週間に患者が各項目に記載されている影響をどのくらいの頻度で経験したか (まったくない、まれに、時々、頻繁に、常に) について質問します。 7 項目は症状領域、10 項目は感情領域、12 項目は機能領域に対応します。 すべての応答は、0 (効果なし) から 100 (常に効果がある) まで変化する 100 の線形スケールに変換されます。 SKindex スコアは、3 つのドメインに対応する 3 つのスケール スコアとして報告されます。スケールスコアは、特定の領域の項目に対する患者の反応の平均です。

症状スケールの 5 つの異なるカテゴリと、感情および機能スケールの 4 つのカテゴリが、以下の表にまとめられているように分類されています。

感情的な症状 ほとんど機能していない <6 <4 <4 軽度 6-24.9 4-10.9 4-10.9 中程度 25-49.9 11-25.9 11-32.9 重度 ≥50 26-49.9 ≥33 エクストリーム ≥50