MF-CTCL 성인 환자 치료에서 Chlormethine (CL) 젤의 작용 메커니즘 (GR-CTCL_CL)

근거 클로르메틴은 지난 40년 동안 MF-CTCL에서의 역할이 광범위하게 연구된 국소 알킬화제입니다. 그 효능은 잘 확립되어 있지만, 임상 실습에서 클로르메틴의 장기간 사용을 제한하는 수용액에 대한 지연된 피부 과민증의 높은 비율로 인해 많은 안전성 문제가 제기되었습니다. 국소 클로르메틴에 대한 완전한 반응은 질병 진행 위험이 낮은 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 따라서, 임상 데이터는 클로르메틴 젤이 피부 림프종의 초기 및 진행 단계에서 사용되는 안전하고 효과적인 치료법임을 확인합니다. 연구자 센터에서 IA-IIB기 균상 식육종 환자 23명을 대상으로 한 연구에서 국소 클로르메틴 치료 9개월에 전체 반응 65.22%가 기록되었습니다. 더욱이, IA-IIB기 균상식육종 환자 58명이 포함된 최근의 다기관 그리스 연구에서 치료 9개월에 80.8%의 전체 반응률이 달성되었습니다. 동일한 연구에서 플라크나 종양에 비해 반점이 있는 환자의 반응이 더 나은 것으로 나타났습니다. 불행하게도, 약물 제형에 관계없이 클로르메틴을 평가하는 연구에서 피부 약물 반응의 발생은 치료 중단의 주요 원인이었으며 치료 반응 달성에 부정적인 영향을 미쳤습니다. 연구자 연구에서는 중증 피부염이 치료 중단의 주요 원인 중 하나였으며 환자의 15.5%에서 발생했습니다.

적용 빈도의 감소(SmPC 기준) 및 국소 스테로이드 사용은 환자에게 CL 젤 치료를 유지하고 치료 중단을 방지하기 위해 피부염 관리를 허용하는 전략을 나타냅니다. 연구 집단에서 피부염의 존재 또는 중증도는 ORR과 관련이 없었으며, 이는 피부염의 발생이 반응 가능성에 영향을 미치지 않았음을 나타냅니다. 이전에는 피부염이 임상 반응의 예후 지표가 될 수 있다고 제안되었습니다. 이러한 데이터는 국소 클로메틴 적용 후 피부염의 중요성과 그 뒤에 있는 면역학적 변화, 그리고 이것이 임상 반응에 어떤 영향을 미치는지 설명해야 하는 충족되지 않은 필요성을 강조합니다. 또한 연구자들은 CTCL 환자의 피부 생검에서 얻은 CTCL 샘플에서 CyTOF 기술을 표준화함으로써 현장에서 다양한 세포 집단과 종양 미세 환경과의 상호 작용을 식별하고 계산하기 위한 방법론을 확립했습니다. 연구자들의 예비 데이터에 따르면 MF-CTCL 환자의 면역 프로필 평가에서 세포 비율의 차이가 밝혀져 MF의 여러 단계를 특징짓는 이질성을 정확히 지적할 수 있었습니다.

조사자의 임상 및 생물학적 결과를 바탕으로 조사자는 CyTOF 분석을 통해 악성 및 염증 세포의 프로필뿐만 아니라 비율의 변화를 추가로 조사하고 이 과정과 관련된 경로(예: OX40, PDL1)를 추가로 조사하려고 합니다.

연구 목적(임상적, 생물학적, 환자 보고 결과 - 삶의 질) 3.1 임상적 목적

3.1.1 MF 환자의 일상적인 의료 행위에서 CL 젤 치료의 효과는 다음과 같습니다.

• mSWAT에 의한 임상 반응 평가

• 반응 기간(CR 및 PR에 대한 측정 기준이 처음 충족된 시점부터 진행성 질환이 기록된 첫 번째 날짜까지의 간격으로 정의됨), 다음 치료까지의 시간(TNTT: 다음 치료가 기록된 시점부터 시간으로 정의됨) )
• 피부염 발생과 임상반응의 상관관계
• 환자의 삶의 질
• 클로르메틴 젤 튜브 소비
• CL 겔 치료의 안전성 및 내약성: 피부 부작용의 빈도 3.2 생물학적 목적 연구의 이 부분에서는 CL 겔로 치료받은 모든 MF 환자에서 악성 및 염증 세포의 변화율, 염증성(신규 및 기존) 및 악성 세포의 프로필을 분석합니다. 클로르메틴 겔(피부염 유무와 상관없이), 단일 세포 수준의 사이토카인 및 신호 전달 경로도 측정됩니다.

3.2.1 평가 피부염 발생(국소 스테로이드 적용 전) 임상 반응(최소 점수 > 기준선보다 50% 개선) 6개월 및 12개월

• 악성 및 염증 세포에 대한 클로메틴 겔 처리의 영향 평가
• Chlormethine 겔 처리가 Th1/Th2 사이토카인 프로필에 미치는 영향 평가(ELISA)
• CL 겔 치료가 JAK/STAT, NF-κB AKT, MAP 신호 전달 경로(웨스턴 블로팅)에 미치는 영향 평가 3.3 환자 보고 결과 - 삶의 질(SKINDEX-29) 기준선 대비 삶의 질(QoL) 변화 유럽 ​​암 연구 및 치료 기구(EORTC)의 질병 관련 증상 척도는 방문할 때마다 SKINDEX-29로 측정됩니다.

3.4 연구 모집단 단일요법으로 CL 겔로 치료받은 MF 환자. 연구 설계는 아래 그림에 나와 있습니다.

이 연구에는 CL 겔을 단독 요법으로 치료받은 환자 40명이 포함됩니다.

환자는 다음 조건이 충족되는 경우 연구 치료제를 영구적으로 중단할 것입니다:

• 환자들은 코르티코스테로이드 병용 투여와 함께 감소된 빈도로 CL 겔 치료를 여전히 견딜 수 없습니다.

모든 환자는 현재 임상 관행에 따라 처음 3개월 동안 매달 평가를 받고 그 이후에는 3개월마다(6개월, 9개월, 12개월) 평가를 받게 됩니다.

피부염의 경우, 환자는 이틀에 한 번씩 또는 3일마다 횟수를 줄여 치료를 계속하도록 권장됩니다. 스테로이드는 단축된 일정으로 충분하지 않은 경우에만 사용됩니다. 일시적인 치료 중단은 2주 동안 발생할 수 있으며 그 후 치료를 다시 시작할 수 있습니다.

3.5 연구 목적(상세) 임상적, 생물학적, 환자의 삶의 질 3.5.1 임상적 목적

• MF 환자의 일상적인 의료 행위에서 CL 젤 치료의 효과: 전체 반응률(ORR)은 다음에 의해 결정된 모든 환자에서 CR 또는 PR(최소 기준선보다 50% 이상의 개선 점수)을 달성한 환자의 비율로 정의됩니다. mSWAT, CL 겔 치료 시작 후 12개월 이내.

• 시험 프레임워크에서 반응 기간(RD), 다음 치료까지의 시간(TNTT)
• 약물의 안전성 및 내약성: 피부염을 중심으로 한 피부 부작용 빈도, 피부염 발생 시간 및 기간, 연구 종료 시 치료를 계속하는 피부염 환자의 비율
• 피부염 발생과 임상 반응 사이의 상관 관계(클로르메틴 겔 치료 중 피부염이 있거나 없는 환자의 ORR)
• 기준 시점과 치료 종료 시 CL 젤을 투여받은 환자(Skindex-29 도구 사용)의 삶의 질
• 의료 처방 및 환자 진술을 통해 추정된 클로르메틴 겔 튜브 소비량 3.6 생물학적 목표

연구의 이 부분에서는 단일 세포 수준에서 클로르메틴 겔(피부염 유무와 상관없이), 사이토카인 및 신호 전달 경로로 치료한 모든 MF 환자의 악성 및 염증 세포의 변화율, 염증성(신규 및 기존) 및 악성 세포의 프로필을 보여줍니다. 다음 장소에서도 측정됩니다.

• 기준선

  o 피부염 발생(국소 스테로이드 도포 전)

  • 임상 반응(최소 기준선 대비 50% 이상의 개선 점수)
  • 6개월과 12개월
• 대량 세포 계측법(CyTOF)을 사용하여 클로메틴 겔 처리가 악성 및 염증 세포에 미치는 영향 평가
• Th1/Th2 사이토카인 프로필에 대한 클로르메틴 겔 처리의 영향 평가(ELISA)
• CL 겔 처리가 JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP 신호 전달 경로에 미치는 영향 평가(웨스턴 블롯 분석)

피부 조직학 설명, 면역조직화학 및 PCR은 악성 T 세포 및 클론성을 평가하기 위해 일상적인 임상 실습에 사용됩니다.

탐색적 연구에서는 환자의 일상적인 관리에 따라 채취한 혈액 샘플과 피부 생검을 모두 사용하여 다음 사항을 연구합니다. • CL 겔 작용 메커니즘(1)

• CL겔 도포 후 피부염의 병태생리 (2)

우리는 위의 내용을 CL 겔 치료의 임상적 효과(3)와 MF 환자의 피부염 발생 및 임상 반응(4)과 연관시킬 것입니다.

더 구체적으로

• 대량 세포 계측법을 통해 생검 및/또는 PBMC의 단일 세포 현탁액에서 유래한 면역 세포를 특성화하여 악성 세포 및 염증성 프로필

웨스턴 블롯 분석을 통해 관련 단백질의 인산화 상태를 확인함으로써 JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP 키나제와 같은 관련 신호 전달 경로를 확인합니다.

3.7 환자 보고 결과 - 삶의 질(SKINDEX-29) 정의: 매번 유럽 암 연구 및 치료 기구(EORTC)의 기준선으로부터 삶의 질(QoL) 변화 SKINDEX-29의 질병 관련 증상 척도 방문하다.

Skindex-29는 피부질환이 환자의 삶의 질에 미치는 영향을 종합적으로 평가하는 피부질환별 설문지입니다. 이는 시간에 따른 변화뿐만 아니라 다양한 피부 질환을 앓고 있는 환자 간의 차이를 감지하기 위해 특별히 개발되었습니다. 설문지는 증상의 정도, 심리사회적 기능, 정서적 상태 등 삶의 질을 평가하기 위해 설계된 도구에서 중요하다고 간주되는 영역을 다룹니다. 29개 항목 버전은 이전 61개 항목 버전을 개선한 것입니다. 원래는 영어로 작성되었으며 이미 다른 언어로 번역 및 검증되었습니다. Skindex-29는 지난 4주 동안 환자가 각 항목에 설명된 효과를 얼마나 자주(전혀, 거의, 가끔, 자주, 항상) 경험했는지를 조사합니다. 7개 항목은 증상 영역을 다루고, 10개 항목은 감정 영역, 12개 항목은 기능 영역을 다루고 있습니다. 모든 응답은 0(효과 없음)부터 100(항상 경험되는 효과)까지 100의 선형 척도로 변환됩니다. Skindex 점수는 세 가지 영역에 해당하는 세 가지 척도 점수로 보고됩니다. 척도 점수는 주어진 영역의 항목에 대한 환자의 반응의 평균입니다.

증상 척도에 대한 5가지 개별 범주와 감정 및 기능 척도에 대한 4가지 범주가 아래 표에 요약된 대로 분류되었습니다.

정서적 증상 기능 없음 <6 <4 <4 경도 6-24.9 4-10.9 4-10.9 보통 25-49.9 11-25.9 11-32.9 중증 ≥50 26-49.9 ≥33 극단 ≥50