氯次甲基（CL）凝胶治疗 MF-CTCL 成人患者的作用机制 (GR-CTCL_CL)

基本原理 氯次甲基是一种局部烷化剂，其在 MF-CTCL 中的作用在过去 40 年来已得到广泛研究。 虽然其功效已得到充分证实，但由于对水溶液迟发性皮肤过敏的高发生率，限制了氯次碱在临床实践中的长期使用，因此引起了许多安全问题。 研究表明，对局部氯次甲基的完全反应与较低的疾病进展风险相关。 因此，临床数据证实氯次甲基凝胶是一种安全有效的治疗方法，可用于皮肤淋巴瘤的早期和晚期阶段。 在研究中心对 23 名 IA-IIB 期蕈样肉芽肿患者进行的一项研究中，局部氯次碱治疗 9 个月时的总体缓解率为 65.22%。 此外，最近一项希腊多中心研究纳入了 58 名 IA-IIB 期蕈样肉芽肿患者，治疗 9 个月后的总体缓解率为 80.8%。 在同一项研究中，还描述了与斑块或肿瘤相比，有斑块的患者有更好的反应。 不幸的是，在评估氯次甲基的研究中，无论药物配方如何，皮肤药物反应的发生是治疗中断的主要原因，对治疗反应的实现产生负面影响。 在研究者的研究中，严重皮炎是导致治疗中断的主要原因之一，发生在15.5%的患者中。

逐渐减少使用频率（按照 SmPC）和局部类固醇使用代表了控制皮炎的策略，以维持患者接受 CL 凝胶治疗并防止治疗中断。 研究人群中皮炎的存在或严重程度与 ORR 无关，表明皮炎的发展不会影响缓解的可能性。 先前有人提出皮炎可能是临床反应的预后指标。 这些数据突出表明，解释局部氯次碱应用后皮炎的重要性、背后的免疫学变化以及这些变化如何影响临床反应的需求尚未得到满足。 此外，通过标准化 CTCL 患者皮肤活检 CTCL 样本中的 CyTOF 技术，研究人员建立了原位识别和计数不同细胞群及其与肿瘤微环境相互作用的方法。 研究人员的初步数据表明，对 MF-CTCL 患者免疫特征的评估揭示了细胞比例的差异，准确指出了 MF 不同阶段特征的异质性。

根据研究者的临床和生物学结果，研究者希望通过CyTOF分析进一步检查恶性细胞和炎症细胞的百分比和概况的变化，并进一步研究参与该过程的通路（例如OX40、PDL1）。

研究目标（临床、生物学和患者报告的结果 - 生活质量） 3.1 临床目标

3.1.1 CL 凝胶治疗在 MF 患者常规医疗实践中的有效性：

• mSWAT 评估临床反应

• 缓解持续时间（定义为从首次满足 CR 和 PR 的时间测量标准到首次记录疾病进展的日期之间的时间间隔）、距下一次治疗的时间（TNTT：定义为从记录下一次治疗的时间起） ）
• 皮炎发生与临床反应之间的相关性
• 患者的生活质量
• 氯次甲基凝胶管消耗量
• CL 凝胶治疗的安全性和耐受性：皮肤副作用的频率 3.2 生物学目标 在这部分研究中，所有使用 CL 凝胶治疗的 MF 患者中恶性和炎症细胞的百分比变化、炎症（新的和现有的）和恶性细胞的概况还将测量氯次甲基凝胶（有或没有皮炎）、单细胞水平的细胞因子和信号通路。

3.2.1 评估 皮炎发生情况（在任何局部类固醇应用之前） 临床反应（至少得分较基线改善 >50%） 第 6 个月和第 12 个月

• 评估氯次甲基凝胶治疗对恶性和炎症细胞的影响
• 评估氯次甲基凝胶处理对 Th1/Th2 细胞因子谱的影响 (ELISA)
• 评估 CL 凝胶治疗对 JAK/STAT、NF-κB AKT、MAP 信号通路的影响（蛋白质印迹） 3.3 患者报告的结果 - 生活质量 (SKINDEX-29) 生活质量 (QoL) 相对于基线的变化每次就诊时，都会使用欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 的 SKINDEX-29 疾病相关症状量表。

3.4 研究人群 MF 患者采用 CL 凝胶作为单一疗法。 研究设计如下图所示。

这项研究将包括 40 名接受 CL 凝胶作为单一疗法的患者。

如果满足以下条件，患者将永久停止研究治疗：

• 患者仍然无法耐受减少频率的 CL 凝胶治疗并同时服用皮质类固醇。

根据当前的临床实践，所有患者将在前三个月每月接受一次评估，此后每三个月（第 6、9、12 个月）接受一次评估。

如果出现皮炎，鼓励患者继续每隔一天或每三天减少频率的治疗。 仅当减少的时间表不够时才会使用类固醇。 治疗可能会暂时中断两周，然后可以重新开始治疗。

3.5 研究目标（详细） 临床、生物学和患者生活质量 3.5.1 临床目标

• CL 凝胶治疗在 MF 患者常规医疗实践中的有效性：总体缓解率 (ORR)，定义为在所有患者中达到 CR 或 PR（至少评分较基线改善 > 50%）的患者比例，由下式确定： mSWAT，CL 凝胶治疗开始后 12 个月内。

• 试验框架内的缓解持续时间 (RD)、下次治疗时间 (TNTT)
• 药物的安全性和耐受性：以皮炎为重点的皮肤副作用的频率、皮炎发生的时间和持续时间以及研究结束时仍在接受治疗的皮炎患者的百分比
• 皮炎发生与临床反应之间的相关性（氯次甲基凝胶治疗期间发生或未发生皮炎的患者的 ORR）
• 基线和治疗结束时接受 CL 凝胶治疗的患者的生活质量（使用 Skindex-29 工具）
• 根据医疗处方和患者陈述估算的氯次甲基凝胶管消耗量 3.6 生物学目标

在这部分研究中，恶性和炎症细胞的百分比变化、所有接受氯次甲基凝胶治疗的 MF 患者（有或没有皮炎）的炎症（新的和现有的）和恶性细胞的概况、单细胞水平的细胞因子和信号通路也将在以下位置进行测量：

• 基线

  o 发生皮炎（在使用任何局部类固醇之前）

  • 临床反应（至少得分较基线改善 >50%）
  • 第 6 个月和第 12 个月时
• 使用质谱流式技术 (CyTOF) 评估氯次甲基凝胶治疗对恶性和炎症细胞的影响
• 评估氯次甲基凝胶处理对 Th1/Th2 细胞因子谱的影响 (ELISA)
• 评估 CL 凝胶处理对 JAK/STAT、NF-κB、AKT、MAP 信号通路的影响（蛋白质印迹分析）

皮肤组织学描述、免疫组织化学和 PCR 在临床常规实践中用于评估恶性 T 细胞和克隆性。

该探索性研究将使用根据患者测试的常规管理采集的血液样本和皮肤活检，以研究 • CL 凝胶作用机制 (1)

• CL 凝胶应用后皮炎的病理生理学 (2)

我们将上述与 CL 凝胶治疗的临床效果 (3) 以及 MF 患者的皮炎发生和临床反应 (4) 相关联。

进一步来说

• 恶性细胞和炎症的概况，通过质量细胞术表征来自活检和/或PBMC的单细胞悬浮液的免疫细胞

通过Western blot分析鉴定相关蛋白的磷酸化状态，了解涉及的信号通路，如JAK/STAT、NF-κB、AKT、MAP激酶

3.7 患者报告的结果 - 生活质量 (SKINDEX-29) 定义：生活质量 (QoL) 相对于欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) SKINDEX-29 疾病相关症状量表基线的变化访问。

Skindex-29是针对皮肤病的问卷，全面评估皮肤病对患者生活质量的影响。 它是专门为检测随时间的变化以及不同皮肤病患者之间的差异而开发的。 该问卷涵盖了评估生活质量的工具中被认为至关重要的领域，例如：症状程度、心理社会功能和情绪状态。 29 项版本是之前 61 项版本的改进。 它最初是用英语编写的，已经被翻译成其他语言并得到验证。 Skindex-29 询问患者在过去 4 周内经历每个项目中描述的效果的频率（从不、很少、有时、经常、所有时间）。 七个项目涉及症状领域，十个项目涉及情感领域，十二个项目涉及功能领域。 所有响应均转换为 100 的线性标度，范围从 0（无影响）到 100（一直存在影响）。 Skindex 分数报告为三个量表分数，对应于三个领域；量表分数是患者对给定领域中的项目反应的平均值。

症状量表有五个不同的类别，情绪和功能量表有四个不同的类别，如下表所示：

情绪症状 功能性 非常轻微 <6 <4 <4 轻微 6-24.9 4-10.9 4-10.9 中等25-49.9 11-25.9 11-32.9 重度 ≥50 26-49.9 ≥33 极限 ≥50