Virkningsmekanismen til klormetingel (CL) ved behandling av MF-CTCL voksne pasienter (GR-CTCL_CL)

RATIONALE Klormetin er et topisk alkyleringsmiddel hvis rolle i MF-CTCL har blitt grundig studert de siste 40 årene. Selv om effekten er godt etablert, har mange sikkerhetsproblemer blitt reist på grunn av høye forekomster av forsinket kutan overfølsomhet overfor vandige løsninger som begrenser langvarig bruk av klormetin i klinisk praksis. Det har vist seg at fullstendig respons på lokal klormetin er assosiert med lavere risiko for sykdomsprogresjon. Følgelig bekrefter de kliniske dataene at klormetingel er en sikker og effektiv behandling som kan brukes i tidlige og avanserte stadier av kutane lymfomer. I en studie av 23 pasienter med stadium IA-IIB mycosis fungoides fra etterforskersenteret ble det registrert en total respons på 65,22 % ved 9 måneders behandling med lokal klormetin. I en nylig multisenter gresk studie som inkluderte 58 pasienter med stadium IA-IIB mycosis fungoides ble det oppnådd en total responsrate på 80,8 % etter 9 måneders behandling. I samme studie ble det også vist bedre respons hos pasienter med plaster sammenlignet med plakk eller svulster. Dessverre var forekomsten av legemiddelreaksjoner i huden den viktigste årsaken til seponering av behandling i studier som evaluerte klormetin uavhengig av legemiddelformulering, noe som negativt påvirket oppnåelsen av en terapeutisk respons. I etterforskernes studie var alvorlig dermatitt en av hovedårsakene til seponering av behandlingen, og oppstod hos 15,5 % av pasientene.

Nedtrapping av påføringsfrekvensen (i henhold til preparatomtalen) og lokal steroidbruk representerer strategier som tillater behandling av dermatitt for å opprettholde pasienter på CL-gelbehandling og forhindre behandlingsavbrudd. Tilstedeværelsen eller alvorlighetsgraden av dermatitt i studiepopulasjonen var ikke assosiert med ORR, noe som indikerer at utviklingen av dermatitt ikke påvirket sannsynligheten for respons. Det har tidligere vært antydet at dermatitt kan være en prognostisk indikator for klinisk respons. Disse dataene fremhever det udekkede behovet for å forklare betydningen av dermatitt etter lokal klometinpåføring og de immunologiske endringene bak og hvordan disse påvirker den kliniske responsen. I tillegg ved å standardisere en CyTOF-teknikk i CTCL-prøver fra hudbiopsier av CTCL-pasienter, etablerte etterforskere metodikken for identifikasjon og opptelling av forskjellige cellepopulasjoner in situ og deres interaksjoner med tumormikromiljø. Etterforskernes foreløpige data viste at evalueringen av MF-CTCL-pasienters immunprofil avslørte forskjeller i celleproporsjon som peker på heterogeniteten som kjennetegner ulike stadier av MF.

Basert på etterforskernes kliniske og biologiske resultater ønsker etterforskerne å undersøke endringen i prosentandelen så vel som profilen til ondartede og inflammatoriske celler ytterligere ved CyTOF-analyse og videre undersøke veiene (f.eks. OX40, PDL1) involvert i denne prosessen.

FORSKNINGSMÅL (KLINISKE, BIOLOGISKE OG PASIENTRAPPORTERT RESULTAT - LIVSKVALITET) 3.1 Kliniske mål

3.1.1 Effektiviteten av CL-gelbehandling i rutinemessig medisinsk praksis hos MF-pasienter ved:

• Evaluering av klinisk respons med mSWAT

• Varighet av respons (definert som intervallet fra tidsmålingskriteriene for CR og PR først er oppfylt til den første datoen da progredierende sykdom er dokumentert), tid til neste behandling (TNTT: definert som tiden fra tidspunktet neste behandling er registrert )
• Korrelasjon mellom forekomst av dermatitt og klinisk respons
• livskvaliteten til pasientene
• Klormetin gel rør forbruk
• sikkerhet og toleranse av behandlingen med CL gel: hyppighet av hudbivirkninger 3.2 Biologiske mål For denne delen av studien prosentvis endring av ondartede og inflammatoriske celler, profil av inflammatoriske (nye og eksisterende) og ondartede celler hos alle MF-pasienter behandlet med klormetingel (med eller uten dermatitt), cytokiner og signalveier på enkeltcellenivå vil også bli målt.

3.2.1 Vurderinger Forekomst av dermatitt (før bruk av topikale steroider) Klinisk respons (minst score >50 % forbedring fra baseline) Ved 6 og 12 måneder

• Evaluering av virkningen av klormetingelbehandling på ondartede og inflammatoriske celler
• Evaluering av virkningen av klormetingelbehandling viser profilen til Th1/Th2 cytokiner (ELISA)
• Evaluering av virkningen som CL-gelbehandling utøver på JAK/STAT, NF-κB AKT, MAP-signalveier (Western Blotting) 3.3 Pasientrapporterte utfall - livskvalitet (SKINDEX-29) Livskvalitetsendring (QoL) fra baseline i European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) sykdomsrelaterte symptomskalaer av SKINDEX-29 ved hvert besøk.

3.4 Studiepopulasjon MF-pasienter behandlet med CL-gel som monoterapi. Studiedesign er presentert i figuren nedenfor.

Denne studien vil inkludere 40 pasienter behandlet med CL gel som monoterapi.

Pasienter vil avbryte studiebehandlingen permanent hvis følgende betingelse er oppfylt:

• Pasienter er fortsatt ikke i stand til å tolerere CL-gelbehandling med redusert frekvens ved samtidig administrering av kortikosteroider.

Alle pasienter vil bli vurdert hver måned de første tre månedene, og hver tredje måned deretter (ved månedene 6, 9, 12), i henhold til gjeldende klinisk praksis.

Ved dermatitt oppfordres pasienten til å fortsette behandlingen med redusert frekvens annenhver dag eller hver tredje dag. Steroider vil kun brukes hvis den reduserte tidsplanen ikke er tilstrekkelig. Et midlertidig behandlingsavbrudd kan forekomme i en periode på 2 uker, og deretter kan behandlingen startes på nytt.

3.5 Forskningsmål (detaljert) Klinisk, biologisk og pasientlivskvalitet 3.5.1 Klinisk målsetting

• Effektivitet av CL-gelbehandling i rutinemessig medisinsk praksis hos MF-pasienter: Overall Response Rate (ORR), definert som andelen pasienter som oppnådde en CR eller PR (minst skåre >50 % forbedring fra baseline), hos alle pasienter bestemt av mSWAT, innen 12 måneder etter starten av CL-gelbehandling.

• Varighet av respons (RD), tid til neste behandling (TNTT) innenfor rammen av studien
• sikkerhet og tolerabilitet av legemidlet: Hyppighet av hudbivirkninger med fokus på dermatitt, tid til forekomst og varighet av dermatitt samt prosentandelen av pasienter med dermatitt som gjenstår på behandling ved slutten av studien
• Korrelasjon mellom forekomst av dermatitt og klinisk respons (ORR hos pasienter som opplever eller ikke har dermatitt under behandling med klormetingel)
• livskvaliteten til pasientene (ved bruk av Skindex-29-verktøy) som får CL-gel ved baseline og ved slutten av behandlingen
• Forbruk av klormetingelrør estimert fra medisinsk resept og pasienterklæring 3.6 Biologiske mål

For denne delen av studien prosentvis endring av ondartede og inflammatoriske celler, profil av inflammatoriske (nye og eksisterende) og ondartede celler hos alle MF-pasienter behandlet med klormetingel (med eller uten dermatitt), cytokiner og signalveier på enkeltcellenivå vil også bli målt til:

• Grunnlinje

  o Forekomst av dermatitt (før enhver påføring av aktuelle steroider)

  • Klinisk respons (minst score >50 % forbedring fra baseline)
  • Ved måned 6 og 12
• Evaluering av virkningen av klormetingelbehandling på ondartede og inflammatoriske celler ved bruk av massecytometri (CyTOF)
• Evaluering av virkningen av klormetingelbehandling viser profilen til Th1/Th2 cytokiner (ELISA)
• Evaluering av virkningen som CL-gelbehandling utøver på JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP signalveier (western blot-analyse)

Hudhistologibeskrivelse, immunhistokjemi og PCR brukes i klinisk rutinepraksis for å vurdere ondartede T-celler og klonalitet.

Den eksplorative studien vil bruke både blodprøver og hudbiopsier tatt i henhold til rutinemessig behandling av pasienttestene for studiet av • CL-gelens virkningsmekanisme (1)

• patofysiologien til dermatitt etter påføring av CL-gel (2)

Vi vil korrelere ovenstående med den kliniske effektiviteten av CL-gelbehandling (3) samt forekomst av dermatitt og klinisk respons hos MF-pasienter (4).

Mer spesifikt

• profilen til ondartede celler og inflammatoriske celler, ved å karakterisere immuncellene som stammer fra enkeltcellesuspensjoner fra biopsier og/eller PBMC ved massecytometri

Signalveiene involvert, slik som JAK/STAT, NF-KB, AKT, MAP kinaser ved å identifisere fosforyleringsstatusen til impliserte proteiner ved Western blot-analyser

3.7 Pasientrapporterte utfall - livskvalitet (SKINDEX-29) Definisjon: Livskvalitetsendring (QoL) fra baseline i European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) sykdomsrelaterte symptomskalaer for SKINDEX-29 hver gang besøk.

Skindex-29 er et hudsykdomsspesifikt spørreskjema som uttømmende vurderer effekten av hudsykdommer på pasientens livskvalitet. Den ble spesielt utviklet for å oppdage endringer over tid, samt forskjeller mellom pasienter med ulike hudsykdommer. Spørreskjemaet dekker områder som anses som avgjørende i et instrument designet for å evaluere livskvalitet, slik som: grad av symptomer, psykososial funksjon og emosjonell status. Versjonen med 29 elementer er en foredling av en tidligere versjon med 61 elementer. Den ble opprinnelig skrevet på engelsk og er allerede oversatt og validert på andre språk. Skindex-29 forespørsler om hvor ofte (Aldri, Sjelden, Noen ganger, Ofte, Hele tiden) i løpet av de fire foregående ukene pasienten opplevde effekten beskrevet i hvert punkt. Syv elementer adresserer Symptomer-domenet, ti elementer det emosjonelle domenet, og tolv elementer fungerer-domenet. Alle svar transformeres til en lineær skala på 100 varierende fra 0 (ingen effekt) til 100 (effekt oppleves hele tiden). Skindex-skårer rapporteres som tre skala-skårer, tilsvarende de tre domenene; en skalaskår er gjennomsnittet av en pasients svar på elementer i et gitt domene.

Fem distinkte kategorier for Symptomer-skalaen, og fire for Emotions and Functioning-skalaen har blitt kategorisert som oppsummert i tabellen nedenfor:

Følelsesmessige symptomer Fungerer veldig lite <6 <4 <4 Mild 6-24,9 4-10,9 4-10,9 Moderat 25-49,9 11-25.9 11-32.9 Alvorlig ≥50 26-49,9 ≥33 Ekstrem ≥50