Механизм действия геля хлорметина (CL) при лечении взрослых пациентов с MF-CTCL (GR-CTCL_CL)

ОБОСНОВАНИЕ Хлорметин является местным алкилирующим агентом, роль которого в MF-CTCL широко изучалась в течение последних 40 лет. Хотя его эффективность хорошо известна, возникает много проблем с безопасностью из-за высоких показателей замедленной кожной гиперчувствительности к водным растворам, которые ограничивают длительное использование хлорметина в клинической практике. Было показано, что полный ответ на местное применение хлорметина связан с более низким риском прогрессирования заболевания. Соответственно, клинические данные подтверждают, что гель хлорметина является безопасным и эффективным средством лечения, которое можно использовать на ранних и поздних стадиях кожных лимфом. В исследовании 23 пациентов с грибовидным микозом стадии IA-IIB из исследовательского центра был зарегистрирован общий ответ 65,22% за 9 месяцев лечения местным хлорметином. Более того, в недавнем многоцентровом греческом исследовании, в котором приняли участие 58 пациентов с грибовидным микозом стадии IA-IIB, общий показатель ответа составил 80,8% за 9 месяцев лечения. В том же исследовании также был отмечен лучший ответ у пациентов с пятнами по сравнению с бляшками или опухолями. К сожалению, возникновение кожных реакций на лекарства было основной причиной прекращения лечения в исследованиях по оценке хлорметина независимо от лекарственной формы, что отрицательно влияло на достижение терапевтического ответа. В исследовании исследователей тяжелый дерматит был одной из основных причин прекращения лечения, возникший у 15,5% пациентов.

Снижение частоты применения (в соответствии с SmPC) и местное использование стероидов представляют собой стратегии, позволяющие контролировать дерматит, чтобы продолжать лечение пациентов гелем CL и предотвратить прекращение лечения. Наличие или тяжесть дерматита в исследуемой популяции не было связано с ЧОО, что указывает на то, что развитие дерматита не влияло на вероятность ответа. Ранее предполагалось, что дерматит может быть прогностическим индикатором клинического ответа. Эти данные подчеркивают неудовлетворенную необходимость объяснить значимость дерматита после местного применения хлорметина, а также связанные с ним иммунологические изменения и то, как они влияют на клинический ответ. Кроме того, стандартизировав метод CyTOF в образцах CTCL из биопсии кожи пациентов с CTCL, исследователи разработали методологию идентификации и подсчета различных популяций клеток in situ и их взаимодействия с микроокружением опухоли. Предварительные данные исследователей показали, что оценка иммунного профиля пациентов с MF-CTCL выявила различия в пропорциях клеток, что указывает на гетерогенность, характеризующую разные стадии MF.

Основываясь на клинических и биологических результатах исследователей, исследователи хотели бы дополнительно изучить изменение процентного содержания, а также профиля злокачественных и воспалительных клеток с помощью анализа CyTOF и дополнительно изучить пути (например, OX40, PDL1), участвующие в этом процессе.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ (КЛИНИЧЕСКИЕ, БИОЛОГИЧЕСКИЕ И РЕЗУЛЬТАТЫ, СООБЩАЕМЫЕ ПАЦИЕНТАМИ – КАЧЕСТВО ЖИЗНИ) 3.1 Клинические цели

3.1.1 Эффективность лечения гелем CL в рутинной медицинской практике у больных МФ за счет:

• Оценка клинического ответа с помощью mSWAT

• Продолжительность ответа (определяется как интервал от первого достижения критериев измерения времени для полного выздоровления и PR до первой даты документирования прогрессирования заболевания), время до следующего лечения (TNTT: определяется как время с момента регистрации следующего лечения). )
• Корреляция между возникновением дерматита и клиническим ответом
• качество жизни пациентов
• Расход тюбика с хлорметиновым гелем
• безопасность и переносимость лечения гелем CL: частота побочных эффектов со стороны кожи 3.2 Биологические цели Для этой части исследования было изучено процентное изменение злокачественных и воспалительных клеток, профиль воспалительных (новых и существующих) и злокачественных клеток у всех пациентов с МФ, получавших лечение В геле хлорметина (с дерматитом или без него) также будут измеряться цитокины и сигнальные пути на уровне отдельных клеток.

3.2.1 Оценки Возникновение дерматита (до любого местного применения стероидов) Клинический ответ (улучшение по меньшей мере на 50% по сравнению с исходным уровнем) Через 6 и 12 месяцев

• Оценка влияния лечения гелем хлорметина на злокачественные и воспалительные клетки
• Оценка влияния обработки гелем хлорметина на профиль цитокинов Th1/Th2 (ИФА)
• Оценка влияния лечения гелем CL на сигнальные пути JAK/STAT, NF-κB AKT, MAP (вестерн-блоттинг) 3.3 Результаты, сообщаемые пациентами, - качество жизни (SKINDEX-29) Изменение качества жизни (QoL) по сравнению с исходным уровнем в шкале симптомов, связанных с заболеваниями, Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) SKINDEX-29 при каждом посещении.

3.4. Исследуемая популяция Пациенты с МФ, получавшие гель CL в качестве монотерапии. Дизайн исследования представлен на рисунке ниже.

В это исследование будут включены 40 пациентов, получавших CL-гель в качестве монотерапии.

Пациенты прекращают прием исследуемого препарата навсегда, если соблюдено следующее условие:

• Пациенты по-прежнему не могут переносить лечение гелем CL при сниженной частоте лечения с одновременным назначением кортикостероидов.

Все пациенты будут оцениваться каждый месяц в течение первых трех месяцев и каждые 3 месяца в дальнейшем (на 6, 9, 12 месяце) в соответствии с текущей клинической практикой.

В случае дерматита пациенту рекомендуется продолжать лечение с уменьшенной частотой через день или каждый третий день. Стероиды будут использоваться только в том случае, если сокращенный график окажется недостаточным. Временное прерывание лечения может произойти на период 2 недель, после чего лечение можно возобновить.

3.5 Цели исследования (подробно) Клинические, биологические и качество жизни пациентов 3.5.1 Клиническая цель

• Эффективность лечения гелем CL в рутинной медицинской практике у пациентов с МФ: общая частота ответа (ЧОО), определяемая как доля пациентов, достигших полного или частичного выздоровления (улучшение по крайней мере на >50 % по сравнению с исходным уровнем), у всех пациентов, определяемое методом mSWAT, в течение 12 месяцев после начала лечения гелем CL.

• Продолжительность ответа (RD), время до следующего лечения (TNTT) в рамках исследования
• безопасность и переносимость препарата: частота побочных эффектов со стороны кожи с акцентом на дерматит, время до возникновения и продолжительность дерматита, а также процент пациентов с дерматитом, оставшихся на лечении в конце исследования.
• Корреляция между возникновением дерматита и клиническим ответом (ЧОО у пациентов с дерматитом или без него во время лечения гелем хлорметина)
• качество жизни пациентов (при использовании средства Skindex-29), получавших гель CL, в начале и в конце лечения
• Потребление хлорметинового геля в тюбиках оценивается по рецепту врача и показаниям пациента. 3.6 Биологические цели

В этой части исследования процентное изменение злокачественных и воспалительных клеток, профиль воспалительных (новых и существующих) и злокачественных клеток у всех пациентов с МФ, получавших хлорметиновый гель (с дерматитом или без него), цитокины и сигнальные пути на уровне отдельных клеток. также будет измерено при:

• Базовый уровень

  o Возникновение дерматита (перед любым местным применением стероидов)

  • Клинический ответ (улучшение по крайней мере на >50 % по сравнению с исходным уровнем)
  • На 6 и 12 месяце
• Оценка влияния лечения гелем хлорметина на злокачественные и воспалительные клетки с использованием масс-цитометрии (CyTOF)
• Оценка влияния обработки гелем хлорметина на профиль цитокинов Th1/Th2 (ИФА)
• Оценка влияния обработки гелем CL на сигнальные пути JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP (вестерн-блот-анализ)

Описание гистологии кожи, иммуногистохимия и ПЦР используются в рутинной клинической практике для оценки злокачественных Т-клеток и клональности.

В исследовательском исследовании будут использованы как образцы крови, так и биопсии кожи, взятые в соответствии с обычными тестами ведения пациентов для изучения механизма действия геля CL (1).

• патофизиология дерматита после применения геля CL (2)

Мы соотнесем вышеизложенное с клинической эффективностью лечения гелем CL (3), а также с возникновением дерматита и клиническим ответом у пациентов с МФ (4).

Более конкретно

• профиль злокачественных и воспалительных клеток путем характеристики иммунных клеток, полученных из суспензий отдельных клеток из биопсии и/или РВМС с помощью массовой цитометрии.

Задействованные сигнальные пути, такие как киназы JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP, путем определения статуса фосфорилирования задействованных белков с помощью вестерн-блот-анализа.

3.7 Результаты, сообщаемые пациентами – качество жизни (SKINDEX-29) Определение: изменение качества жизни (QoL) по сравнению с исходным уровнем в шкале симптомов, связанных с заболеванием Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), по шкале SKINDEX-29 каждый раз. посещать.

Skindex-29 — это опросник, специфичный для кожных заболеваний, который всесторонне оценивает влияние кожных заболеваний на качество жизни пациентов. Он был специально разработан для выявления изменений во времени, а также различий между пациентами с различными кожными заболеваниями. Анкета охватывает области, которые считаются критически важными в инструменте, предназначенном для оценки качества жизни, например: степень выраженности симптомов, психосоциальное функционирование и эмоциональный статус. Версия из 29 элементов является усовершенствованием предыдущей версии из 61 элемента. Первоначально он был написан на английском языке и уже переведен и проверен на других языках. Skindex-29 запрашивает, как часто (никогда, редко, иногда, часто, постоянно) в течение предыдущих четырех недель пациент испытывал эффект, описанный в каждом пункте. Семь пунктов относятся к области «Симптомы», десять пунктов — к «Эмоциональной области» и двенадцать — к области «Функционирование». Все ответы преобразуются в линейную шкалу 100, варьирующуюся от 0 (нет эффекта) до 100 (эффект наблюдается постоянно). Оценки Skindex представлены в виде трех оценок по шкале, соответствующих трем областям; балл по шкале представляет собой среднее значение ответов пациента на вопросы в данной области.

Пять различных категорий для шкалы симптомов и четыре для шкал эмоций и функционирования были разделены на категории, как показано в таблице ниже:

Эмоциональные симптомы Функционируют Очень слабо <6 <4 <4 Легкая 6–24,9 4–10,9 4–10,9 Умеренный 25-49,9 11-25,9 11-32,9 Тяжелая ≥50 26–49,9 ≥33 Экстремальный ≥50