El mecanismo de acción del gel de clormetina (CL) en el tratamiento de pacientes adultos con MF-CTCL (GR-CTCL_CL)

FUNDAMENTO La clormetina es un agente alquilante tópico cuyo papel en MF-CTCL se ha estudiado ampliamente durante los últimos 40 años. Si bien su eficacia está bien establecida, se han planteado muchas preocupaciones sobre su seguridad debido a las altas tasas de hipersensibilidad cutánea retardada a las soluciones acuosas que limitan el uso prolongado de clormetina en la práctica clínica. Se ha demostrado que la respuesta completa a la clormetina tópica se asocia con un menor riesgo de progresión de la enfermedad. En consecuencia, los datos clínicos confirman que el gel de clormetina es un tratamiento seguro y eficaz que puede utilizarse en etapas tempranas y avanzadas de los linfomas cutáneos. En un estudio de 23 pacientes con micosis fungoide en estadio IA-IIB del centro de investigadores se registró una respuesta general del 65,22% a los 9 meses de tratamiento con clormetina tópica. Además, en un estudio griego multicéntrico reciente que incluyó a 58 pacientes con micosis fungoide en estadio IA-IIB se logró una tasa de respuesta general del 80,8% a los 9 meses de tratamiento. En el mismo estudio también se demostró una mejor respuesta en pacientes con parches en comparación con placas o tumores. Desafortunadamente, la aparición de reacciones cutáneas a los medicamentos fue la principal causa de interrupción del tratamiento en los estudios que evaluaron la clormetina independientemente de la formulación del medicamento, lo que afectó negativamente el logro de una respuesta terapéutica. En el estudio de los investigadores, la dermatitis grave fue una de las principales causas de interrupción del tratamiento y se produjo en el 15,5% de los pacientes.

La reducción gradual de la frecuencia de aplicación (según la ficha técnica) y el uso de esteroides tópicos representan estrategias que permiten el tratamiento de la dermatitis para mantener a los pacientes en tratamiento con gel CL y evitar la interrupción del tratamiento. La presencia o gravedad de la dermatitis en la población de estudio no se asoció con la TRO, lo que indica que el desarrollo de dermatitis no afectó la probabilidad de respuesta. Anteriormente se ha sugerido que la dermatitis puede ser un indicador pronóstico de la respuesta clínica. Estos datos resaltan la necesidad insatisfecha de explicar la importancia de la dermatitis después de la aplicación tópica de clometina y los cambios inmunológicos detrás y cómo estos afectan la respuesta clínica. Además, al estandarizar una técnica CyTOF en muestras de CTCL de biopsias de piel de pacientes con CTCL, los investigadores establecieron la metodología para la identificación y enumeración de diferentes poblaciones de células in situ y sus interacciones con el microambiente del tumor. Los datos preliminares de los investigadores demostraron que la evaluación del perfil inmunológico de los pacientes con MF-CTCL reveló diferencias en la proporción de células que señalan la heterogeneidad que caracteriza las diferentes etapas de la MF.

Según los resultados clínicos y biológicos de los investigadores, a los investigadores les gustaría examinar más a fondo el cambio en el porcentaje así como el perfil de células malignas e inflamatorias mediante análisis CyTOF e investigar más a fondo las vías (p. ej., OX40, PDL1) involucradas en este proceso.

OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN (RESULTADOS CLÍNICOS, BIOLÓGICOS Y INFORMADOS POR EL PACIENTE - CALIDAD DE VIDA) 3.1 Objetivos clínicos

3.1.1 Eficacia del tratamiento con gel CL en la práctica médica habitual en pacientes con MF mediante:

• Evaluación de la respuesta clínica por mSWAT

• Duración de la respuesta (definida como el intervalo desde el momento en que se cumplen por primera vez los criterios de medición para CR y PR hasta la primera fecha en que se documenta la progresión de la enfermedad), tiempo hasta el siguiente tratamiento (TNTT: definido como el tiempo desde el momento en que se registra el siguiente tratamiento )
• Correlación entre la aparición de dermatitis y la respuesta clínica.
• calidad de vida de los pacientes
• Consumo de tubo de gel de clormetina.
• seguridad y tolerabilidad del tratamiento con gel CL: frecuencia de efectos secundarios en la piel 3.2 Objetivos biológicos Para esta parte del estudio, el cambio porcentual de células malignas e inflamatorias, perfil de células inflamatorias (nuevas y existentes) y malignas en todos los pacientes con MF tratados con También se medirán gel de clormetina (con o sin dermatitis), citocinas y vías de señalización a nivel de una sola célula.

3.2.1 Evaluaciones Aparición de dermatitis (antes de cualquier aplicación de esteroides tópicos) Respuesta clínica (al menos puntuación >50% de mejora desde el inicio) En los meses 6 y 12

• Evaluación del impacto del tratamiento con gel de clormetina sobre células malignas e inflamatorias.
• Evaluación del impacto del tratamiento con gel de clormetina en el perfil de citocinas Th1/Th2 (ELISA)
• Evaluación del impacto que ejerce el tratamiento con gel CL en las vías de señalización JAK/STAT, NF-κB AKT y MAP (Western Blot) 3.3 Resultados informados por el paciente: calidad de vida (SKINDEX-29) Cambio en la calidad de vida (CdV) desde el inicio en las escalas de síntomas relacionados con la enfermedad de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) del SKINDEX-29 en cada visita.

3.4 Población de estudio Pacientes con MF tratados con gel CL como monoterapia. El diseño del estudio se presenta en la figura siguiente.

Este estudio incluirá 40 pacientes tratados con gel CL como monoterapia.

Los pacientes interrumpirán el tratamiento del estudio de forma permanente si se cumple la siguiente condición:

• Los pacientes todavía no pueden tolerar el tratamiento con gel CL a una frecuencia reducida con la coadministración de corticosteroides.

Todos los pacientes serán evaluados mensualmente durante los primeros tres meses y posteriormente cada 3 meses (en los meses 6, 9, 12), según la práctica clínica actual.

En caso de dermatitis, se anima al paciente a continuar el tratamiento con una frecuencia reducida cada dos días o cada tres días. Los esteroides se utilizarán sólo si el horario reducido no es suficiente. Puede producirse una interrupción temporal del tratamiento durante un período de 2 semanas y luego se puede reiniciar el tratamiento.

3.5 Objetivos de la investigación (detallados) Calidad de vida clínica, biológica y del paciente 3.5.1 Objetivo clínico

• Efectividad del tratamiento con gel CL en la práctica médica habitual en pacientes con MF: Tasa de respuesta general (ORR), definida como la proporción de pacientes que lograron una RC o PR (al menos una puntuación >50 % de mejora desde el inicio), en todos los pacientes determinada por mSWAT, dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento con gel CL.

• Duración de la respuesta (RD), tiempo hasta el siguiente tratamiento (TNTT) en el marco del ensayo
• seguridad y tolerabilidad del fármaco: frecuencia de los efectos secundarios en la piel centrándose en la dermatitis, el tiempo hasta la aparición y la duración de la dermatitis, así como el porcentaje de pacientes con dermatitis que permanecen en tratamiento al final del estudio.
• Correlación entre la aparición de dermatitis y la respuesta clínica (TRO en pacientes que experimentan o no dermatitis durante el tratamiento con gel de clormetina)
• calidad de vida de los pacientes (utilizando la herramienta Skindex-29) que reciben gel CL al inicio y al final del tratamiento
• Consumo de tubo de gel de clormetina estimado a partir de prescripción médica y declaración del paciente 3.6 Objetivos biológicos

Para esta parte del estudio, el cambio porcentual de células malignas e inflamatorias, el perfil de células inflamatorias (nuevas y existentes) y malignas en todos los pacientes con MF tratados con gel de clormetina (con o sin dermatitis), citocinas y vías de señalización a nivel de una sola célula. También se medirá en:

• Base

  o Aparición de dermatitis (antes de cualquier aplicación de esteroides tópicos)

  • Respuesta clínica (al menos puntuación >50% de mejora desde el inicio)
  • En los meses 6 y 12
• Evaluación del impacto del tratamiento con gel de clormetina sobre células malignas e inflamatorias mediante citometría de masas (CyTOF)
• Evaluación del impacto del tratamiento con gel de clormetina en el perfil de citocinas Th1/Th2 (ELISA)
• Evaluación del impacto que ejerce el tratamiento con gel CL sobre las vías de señalización JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP (análisis de transferencia Western)

La descripción histológica de la piel, la inmunohistoquímica y la PCR se utilizan en la práctica clínica habitual para evaluar las células T malignas y la clonalidad.

El estudio exploratorio utilizará muestras de sangre y biopsias de piel tomadas según las pruebas de manejo de rutina de los pacientes para el estudio del mecanismo de acción del gel CL (1).

• la fisiopatología de la dermatitis después de la aplicación del gel CL (2)

Correlacionaremos lo anterior con la eficacia clínica del tratamiento con gel CL (3), así como con la aparición de dermatitis y la respuesta clínica en pacientes con MF (4).

Más específicamente

• el perfil de las células malignas e inflamatorias, mediante la caracterización de las células inmunitarias derivadas de suspensiones de células individuales procedentes de biopsias y/o PBMC mediante citometría de masas

Las vías de señalización involucradas, como JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP quinasas mediante la identificación del estado de fosforilación de las proteínas implicadas mediante análisis de transferencia Western.

3.7 Resultados informados por los pacientes: calidad de vida (SKINDEX-29) Definición: Cambio en la calidad de vida (CdV) desde el inicio en las escalas de síntomas relacionados con la enfermedad de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) del SKINDEX-29 en cada visita.

El Skindex-29 es un cuestionario específico para enfermedades de la piel que evalúa de manera integral los efectos de las enfermedades de la piel en la calidad de vida del paciente. Fue desarrollado específicamente para detectar cambios a lo largo del tiempo, así como diferencias entre pacientes con diferentes enfermedades de la piel. El cuestionario cubre áreas consideradas cruciales en un instrumento diseñado para evaluar la calidad de vida, tales como: grado de síntomas, funcionamiento psicosocial y estado emocional. La versión de 29 elementos es un refinamiento de una versión anterior de 61 elementos. Fue escrito originalmente en inglés y ya ha sido traducido y validado en otros idiomas. El Skindex-29 pregunta con qué frecuencia (Nunca, Rara vez, A veces, A menudo, Todo el tiempo) durante las cuatro semanas anteriores el paciente experimentó el efecto descrito en cada ítem. Siete ítems abordan el dominio Síntomas, diez ítems el dominio Emocional y doce ítems el dominio Funcionamiento. Todas las respuestas se transforman a una escala lineal de 100 que varía de 0 (sin efecto) a 100 (efecto experimentado todo el tiempo). Las puntuaciones de Skindex se presentan como puntuaciones de tres escalas, correspondientes a los tres dominios; una puntuación de escala es el promedio de las respuestas de un paciente a elementos en un dominio determinado.

Se han categorizado cinco categorías distintas para la escala de Síntomas y cuatro para las escalas de Emociones y Funcionamiento, como se resume en la siguiente tabla:

Síntomas emocionales Funcionamiento muy poco <6 <4 <4 Leve 6-24,9 4-10,9 4-10,9 Moderado 25-49,9 11-25.9 11-32.9 Grave ≥50 26-49,9 ≥33 Extremo ≥50