Kloorimetiinigeelin (CL) vaikutusmekanismi MF-CTCL-aikuisten potilaiden hoidossa (GR-CTCL_CL)

PERUSTELUT Kloorimetiini on paikallisesti käytettävä alkyloiva aine, jonka roolia MF-CTCL:ssä on tutkittu laajasti viimeisten 40 vuoden aikana. Vaikka sen tehokkuus on vakiintunut, monet turvallisuuteen liittyvät huolenaiheet ovat nousseet esiin, koska ihon viivästynyt yliherkkyys vesiliuoksille on suuri, mikä rajoittaa kloorimetiinin pitkäaikaista käyttöä kliinisessä käytännössä. On osoitettu, että täydellinen vaste paikalliseen kloorimetiiniin liittyy pienempään taudin etenemisriskiin. Näin ollen kliiniset tiedot vahvistavat, että kloorimetiinigeeli on turvallinen ja tehokas hoitomuoto, jota voidaan käyttää iholymfoomien varhaisissa ja pitkälle edenneissä vaiheissa. Tutkimuksessa, johon osallistui 23 potilasta, joilla oli vaiheen IA-IIB mycosis fungoides tutkijakeskuksesta, kirjattiin 65,22 %:n kokonaisvaste 9 kuukauden ajan paikallisella kloorimetiinihoidolla. Lisäksi äskettäisessä kreikkalaisessa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 58 potilasta, joilla oli vaiheen IA-IIB mycosis fungoides, kokonaisvasteprosentti oli 80,8 % 9 kuukauden hoidon jälkeen. Samassa tutkimuksessa kuvattiin myös parempi vaste potilailla, joilla oli laastareita verrattuna plakkeihin tai kasvaimiin. Valitettavasti iholääkereaktioiden esiintyminen oli johtava syy hoidon keskeyttämiseen tutkimuksissa, joissa arvioitiin kloorimetiiniä lääkeformulaatiosta riippumatta, mikä vaikutti negatiivisesti terapeuttisen vasteen saavuttamiseen. Tutkijoiden tutkimuksessa vaikea dermatiitti oli yksi tärkeimmistä syistä hoidon keskeyttämiseen, ja sitä esiintyi 15,5 %:lla potilaista.

Käyttötiheyden lyhentäminen (valmisteyhteenvedon mukaan) ja paikallinen steroidien käyttö edustavat strategioita, jotka mahdollistavat ihotulehduksen hallinnan, jotta potilaat pysyvät CL-geelihoidossa ja estetään hoidon keskeyttäminen. Ihottuman esiintyminen tai vaikeusaste tutkimuspopulaatiossa ei liittynyt ORR:hen, mikä osoittaa, että ihotulehduksen kehittyminen ei vaikuttanut vasteen todennäköisyyteen. Aiemmin on ehdotettu, että dermatiitti voi olla kliinisen vasteen ennusteindikaattori. Nämä tiedot osoittavat tyydyttämättömän tarpeen selittää ihotulehduksen merkitys paikallisen klometiinin käytön jälkeen ja taustalla olevia immunologisia muutoksia ja niiden vaikutusta kliiniseen vasteeseen. Lisäksi standardoimalla CyTOF-tekniikkaa CTCL-potilaiden ihobiopsioista otetuissa CTCL-näytteissä tutkijat loivat menetelmän eri solupopulaatioiden tunnistamiseksi ja laskemiseksi in situ ja niiden vuorovaikutuksiin kasvaimen mikroympäristön kanssa. Tutkijoiden alustavat tiedot osoittivat, että MF-CTCL-potilaiden immuuniprofiilin arviointi paljasti eroja solujen suhteissa, mikä osoitti MF:n eri vaiheille ominaista heterogeenisyyttä.

Tutkijoiden kliinisten ja biologisten tulosten perusteella tutkijat haluaisivat edelleen tutkia pahanlaatuisten ja tulehdussolujen prosenttiosuuden ja profiilin muutosta CyTOF-analyysillä ja tutkia tarkemmin tähän prosessiin liittyviä reittejä (esim. OX40, PDL1).

TUTKIMUKSEN TAVOITTEET (KLIINISET, BIOLOGISET JA POTILASTEN RAPORTOMAT TULOKSET - ELÄMÄNLAATU) 3.1 Kliiniset tavoitteet

3.1.1 CL-geelihoidon tehokkuus MF-potilaiden rutiininomaisessa lääketieteellisessä käytännössä:

• Kliinisen vasteen arviointi mSWAT:lla

• Vasteen kesto (määritetty aikaväliksi siitä, kun CR:n ja PR:n mittauskriteerit täyttyvät ensimmäiseen päivään, jolloin etenevä sairaus on dokumentoitu), aika seuraavaan hoitoon (TNTT: määritellään aikana seuraavan hoidon kirjaamisesta )
• Dermatiitin esiintymisen ja kliinisen vasteen välinen korrelaatio
• potilaiden elämänlaatua
• Kloorimetiinigeeliputken kulutus
• CL-geelin hoidon turvallisuus ja siedettävyys: ihosivuvaikutusten esiintymistiheys 3.2 Biologiset tavoitteet Tässä tutkimuksen osassa pahanlaatuisten ja tulehdussolujen prosentuaalinen muutos, tulehduksellisten (uusien ja olemassa olevien) ja pahanlaatuisten solujen profiili kaikissa MF-potilaissa, joita hoidettiin kloorimetiinigeeli (ihottuman kanssa tai ilman), sytokiinit ja signaalireitit yksittäisen solun tasolla mitataan myös.

3.2.1 Arvioinnit Dermatiitin esiintyminen (ennen paikallista steroidihoitoa) Kliininen vaste (vähintään pistemäärä > 50 % parannus lähtötasosta) Kuukausina 6 ja 12

• Kloorimetiinigeelihoidon vaikutuksen arviointi pahanlaatuisiin ja tulehdussoluihin
• Kloorimetiinigeelikäsittelyn vaikutuksen arviointi Th1/Th2-sytokiinien profiiliin (ELISA)
• Arvio CL-geelihoidon vaikutuksista JAK/STAT-, NF-κB AKT-, MAP-signalointireitteihin (Western Blotting) 3.3 Potilaan raportoimat tulokset - elämänlaatu (SKINDEX-29) Elämänlaadun (QoL) muutos lähtötasosta Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestön (EORTC) SKINDEX-29:n tauteihin liittyvien oireiden asteikoissa jokaisella käynnillä.

3.4 Tutkimuspopulaatio MF-potilaat, joita hoidettiin CL-geelillä monoterapiana. Tutkimuksen suunnittelu on esitetty alla olevassa kuvassa.

Tähän tutkimukseen osallistuu 40 potilasta, joita hoidetaan CL-geelillä monoterapiana.

Potilaat lopettavat tutkimushoidon pysyvästi, jos seuraavat edellytykset täyttyvät:

• Potilaat eivät edelleenkään siedä CL-geelihoitoa harvemmin, jos he saavat samanaikaisesti kortikosteroideja.

Kaikki potilaat arvioidaan kuukausittain kolmen ensimmäisen kuukauden ajan ja sen jälkeen kolmen kuukauden välein (kuukausina 6, 9, 12) nykyisen kliinisen käytännön mukaisesti.

Ihottuman tapauksessa potilasta rohkaistaan ​​jatkamaan hoitoa harvemmin joka toinen päivä tai joka kolmas päivä. Steroideja käytetään vain, jos lyhennetty aikataulu ei riitä. Hoito saattaa keskeytyä tilapäisesti 2 viikon ajaksi, minkä jälkeen hoito voidaan aloittaa uudelleen.

3.5 Tutkimustavoitteet (yksityiskohtaiset) Kliininen, biologinen ja potilaan elämänlaatu 3.5.1 Kliininen tavoite

• CL-geelihoidon tehokkuus MF-potilaiden rutiininomaisessa lääketieteellisessä käytännössä: kokonaisvasteprosentti (ORR), joka määritellään potilaiden osuudena, jotka saavuttivat CR:n tai PR:n (vähintään pistemäärä > 50 %:n parannus lähtötasosta) kaikilla potilailla. mSWAT, 12 kuukauden sisällä CL-geelihoidon aloittamisesta.

• Vasteen kesto (RD), aika seuraavaan hoitoon (TNTT) tutkimuksen puitteissa
• lääkkeen turvallisuus ja siedettävyys: Ihosivuvaikutusten esiintymistiheys keskittyen ihotulehdukseen, ihotulehduksen esiintymisaika ja kesto sekä dermatiitin hoitoon jääneiden potilaiden prosenttiosuus tutkimuksen lopussa
• Ihottuman esiintymisen ja kliinisen vasteen välinen korrelaatio (ORR potilailla, joilla on tai ei ole dermatiittia kloorimetiinigeelihoidon aikana)
• CL-geeliä saaneiden potilaiden elämänlaatu (käyttäen Skindex-29-työkalua) hoidon alussa ja lopussa
• Lääkärin reseptin ja potilaan lausunnon perusteella arvioitu kloorimetiinigeeliputken kulutus 3.6 Biologiset tavoitteet

Tässä tutkimuksen osassa pahanlaatuisten ja tulehdussolujen prosentuaalinen muutos, tulehduksellisten (uusien ja olemassa olevien) ja pahanlaatuisten solujen profiili kaikissa MF-potilaissa, joita hoidettiin klormetiinigeelillä (ihottuman kanssa tai ilman), sytokiineja ja signaalireittejä yhden solun tasolla mitataan myös:

• Perustaso

  o Ihottuman esiintyminen (ennen paikallista steroidihoitoa)

  • Kliininen vaste (vähintään pistemäärä > 50 % parannus lähtötasosta)
  • Kuukausina 6 ja 12
• Kloorimetiinigeelihoidon vaikutuksen arviointi pahanlaatuisiin ja tulehdussoluihin massasytometrialla (CyTOF)
• Kloorimetiinigeelihoidon vaikutuksen arviointi Th1/Th2-sytokiinien profiiliin (ELISA)
• Arvio CL-geelihoidon vaikutuksista JAK/STAT-, NF-κB-, AKT-, MAP-signalointireitteihin (Western blot -analyysi)

Ihon histologiaa, immunohistokemiaa ja PCR:ää käytetään kliinisessä rutiinikäytännössä pahanlaatuisten T-solujen ja klonaalisuuden arvioimiseksi.

Tutkivassa tutkimuksessa käytetään sekä verinäytteitä että ihobiopsioita, jotka on otettu potilastestien rutiinihoidon mukaisesti • CL-geelin vaikutusmekanismin (1) tutkimiseksi.

• dermatiitin patofysiologia CL-geelin levityksen jälkeen (2)

Yllä olevaa korreloimme CL-geelihoidon kliinisen tehokkuuden (3) sekä dermatiitin esiintymisen ja kliinisen vasteen kanssa MF-potilailla (4).

Tarkemmin

• pahanlaatuisten ja tulehdussolujen profiili karakterisoimalla biopsioista ja/tai PBMC:istä saaduista yksisolususpensioista peräisin olevat immuunisolut massasytometrian avulla

Mukana olevat signalointireitit, kuten JAK/STAT, NF-KB, AKT, MAP-kinaasit tunnistamalla asiaan liittyvien proteiinien fosforylaatiostatus Western blot -analyyseillä

3.7 Potilaan ilmoittamat tulokset – elämänlaatu (SKINDEX-29) Määritelmä: Elämänlaadun (QoL) muutos lähtötasosta Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestön (EORTC) SKINDEX-29:n tauteihin liittyvissä oireasteikoissa joka kerta vierailla.

Skindex-29 on ihosairauskohtainen kyselylomake, joka arvioi kattavasti ihosairauksien vaikutuksia potilaan elämänlaatuun. Se on erityisesti kehitetty havaitsemaan ajan mittaan tapahtuvat muutokset sekä erot eri ihosairauksia sairastavien potilaiden välillä. Kyselylomake kattaa elämänlaadun arviointiin suunnitellun välineen tärkeimmät alueet, kuten oireiden asteen, psykososiaalisen toiminnan ja emotionaalisen tilan. 29 tuotteen versio on jalostus aiemmasta 61 tuotteen versiosta. Se on alun perin kirjoitettu englanniksi, ja se on jo käännetty ja vahvistettu muille kielille. Skindex-29 tiedustelee, kuinka usein (Ei koskaan, Harvoin, Joskus, Usein, Koko ajan) edellisten neljän viikon aikana potilas koki kussakin kohdassa kuvatun vaikutuksen. Seitsemän kohdetta koskee Oire-aluetta, kymmenen kohdetta Emotional-aluetta ja kaksitoista kohdetta Toimiva-aluetta. Kaikki vastaukset muunnetaan lineaariselle asteikolle 100, joka vaihtelee 0:sta (ei vaikutusta) 100:aan (vaikutus koetaan koko ajan). Skindex-pisteet raportoidaan kolmena asteikkopisteenä, jotka vastaavat kolmea aluetta; asteikon pistemäärä on potilaan vasteiden keskiarvo tietyllä alueella.

Viisi erillistä luokkaa Oire-asteikolle ja neljä Tunteet- ja Toiminta-asteikolle on luokiteltu alla olevan taulukon yhteenvedon mukaisesti:

Emotionaaliset oireet Toimivat hyvin vähän <6 <4 <4 Lievä 6-24,9 4-10,9 4-10,9 Keskitaso 25-49,9 11-25.9 11-32.9 Vaikea ≥50 26-49.9 ≥33 Extreme ≥50