Mechanizm działania żelu chlormetyny (CL) w leczeniu dorosłych pacjentów z MF-CTCL (GR-CTCL_CL)

UZASADNIENIE Chlormetyna jest miejscowym środkiem alkilującym, którego rolę w MF-CTCL badano intensywnie przez ostatnie 40 lat. Chociaż jej skuteczność jest dobrze ustalona, ​​wzbudzono wiele obaw dotyczących bezpieczeństwa ze względu na wysoki odsetek opóźnionej nadwrażliwości skórnej na roztwory wodne, które ograniczają długotrwałe stosowanie chlormetyny w praktyce klinicznej. Wykazano, że całkowita odpowiedź na miejscowo stosowaną chlormetynę wiąże się z niższym ryzykiem progresji choroby. Dane kliniczne potwierdzają zatem, że żel chlormetynowy jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia, którą można stosować we wczesnych i zaawansowanych stadiach chłoniaków skóry. W badaniu z udziałem 23 pacjentów z ziarniniakiem grzybiczym w stadium IA-IIB, z ośrodka badawczego, odnotowano ogólną odpowiedź na poziomie 65,22% po 9 miesiącach leczenia miejscową chlormetyną. Ponadto w niedawnym wieloośrodkowym badaniu greckim, w którym wzięło udział 58 pacjentów z ziarniniakiem grzybiczym w stadium IA-IIB, uzyskano ogólny odsetek odpowiedzi wynoszący 80,8% po 9 miesiącach leczenia. W tym samym badaniu wykazano również lepszą odpowiedź u pacjentów z plastrami w porównaniu z blaszkami lub guzami. Niestety, występowanie skórnych reakcji na leki było główną przyczyną przerwania leczenia w badaniach oceniających chlormetynę niezależnie od postaci leku, co negatywnie wpływało na uzyskanie odpowiedzi terapeutycznej. W badaniu badaczy ciężkie zapalenie skóry było jedną z głównych przyczyn przerwania leczenia i wystąpiło u 15,5% pacjentów.

Zmniejszenie częstotliwości stosowania (zgodnie z ChPL) i miejscowe stosowanie steroidów stanowią strategie umożliwiające leczenie zapalenia skóry w celu kontynuacji leczenia żelem CL u pacjentów i zapobiegania przerwaniu leczenia. Obecność lub nasilenie zapalenia skóry w badanej populacji nie było powiązane z ORR, co wskazuje, że rozwój zapalenia skóry nie wpływał na prawdopodobieństwo odpowiedzi. Wcześniej sugerowano, że zapalenie skóry może być wskaźnikiem prognostycznym odpowiedzi klinicznej. Dane te podkreślają niezaspokojoną potrzebę wyjaśnienia znaczenia zapalenia skóry po miejscowym zastosowaniu chlometyny i towarzyszących mu zmian immunologicznych oraz ich wpływu na odpowiedź kliniczną. Dodatkowo, standaryzując technikę CyTOF w próbkach CTCL z biopsji skóry pacjentów z CTCL, badacze ustalili metodologię identyfikacji i zliczania różnych populacji komórek in situ oraz ich interakcji z mikrośrodowiskiem nowotworu. Wstępne dane badaczy wykazały, że ocena profilu odpornościowego pacjentów z MF-CTCL ujawniła różnice w proporcjach komórek, co wskazuje na niejednorodność charakteryzującą różne stadia MF.

W oparciu o wyniki kliniczne i biologiczne badaczy chcieliby dokładniej zbadać zmianę odsetka oraz profilu komórek złośliwych i zapalnych za pomocą analizy CyTOF i dokładniej zbadać szlaki (np. OX40, PDL1) zaangażowane w ten proces.

CELE BADAŃ (WYNIKI KLINICZNE, BIOLOGICZNE I ZGŁASZANE PRZEZ PACJENTÓW – JAKOŚĆ ŻYCIA) 3.1 Cele kliniczne

3.1.1 Skuteczność leczenia żelem CL w rutynowej praktyce lekarskiej u chorych na MF poprzez:

• Ocena odpowiedzi klinicznej metodą mSWAT

• Czas trwania odpowiedzi (określony jako odstęp od czasu, w którym kryteria pomiaru CR i PR zostały spełnione po raz pierwszy do pierwszej daty udokumentowania postępu choroby), czas do następnego leczenia (TNTT: zdefiniowany jako czas od momentu zarejestrowania kolejnego leczenia )
• Korelacja między występowaniem zapalenia skóry a reakcją kliniczną
• jakość życia pacjentów
• Zużycie probówki z żelem chlormetynowym
• bezpieczeństwo i tolerancja leczenia żelem CL: częstotliwość skórnych skutków ubocznych 3.2 Cele biologiczne W tej części badania procentowa zmiana komórek złośliwych i zapalnych, profil komórek zapalnych (nowych i istniejących) i złośliwych u wszystkich pacjentów z MF leczonych żel chlormetynowy (z zapaleniem skóry lub bez), mierzone będą również cytokiny i szlaki sygnałowe na poziomie pojedynczej komórki.

3.2.1 Ocena Występowanie zapalenia skóry (przed jakimkolwiek miejscowym zastosowaniem sterydów) Odpowiedź kliniczna (przynajmniej wynik >50% poprawa w stosunku do wartości wyjściowych) W 6. i 12. miesiącu

• Ocena wpływu leczenia żelem chlormetynowym na komórki złośliwe i zapalne
• Ocena wpływu leczenia żelem chlormetynowym na profil cytokin Th1/Th2 (ELISA)
• Ocena wpływu leczenia żelem CL na szlaki sygnałowe JAK/STAT, NF-κB AKT, MAP (Western Blot) 3.3 Wyniki zgłaszane przez pacjenta – jakość życia (SKINDEX-29) Zmiana jakości życia (QoL) w stosunku do wartości wyjściowych w skali objawów związanych z chorobą Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC) SKINDEX-29 podczas każdej wizyty.

3.4 Badana populacja Pacjenci z MF leczeni żelem CL w monoterapii. Projekt badania przedstawiono na poniższym rysunku.

Badanie to obejmie 40 pacjentów leczonych żelem CL w monoterapii.

Pacjenci całkowicie zaprzestaną leczenia objętego badaniem, jeśli spełniony zostanie następujący warunek:

• Pacjenci w dalszym ciągu nie tolerują leczenia żelem CL ze zmniejszoną częstotliwością podczas jednoczesnego podawania kortykosteroidów.

Wszyscy pacjenci będą oceniani co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące, a następnie co 3 miesiące (w 6, 9, 12 miesiącu), zgodnie z aktualną praktyką kliniczną.

W przypadku zapalenia skóry zaleca się kontynuowanie leczenia ze zmniejszoną częstotliwością co drugi lub co trzeci dzień. Sterydy będą stosowane tylko wtedy, gdy skrócony schemat leczenia nie będzie wystarczający. Może nastąpić tymczasowa przerwa w leczeniu na okres 2 tygodni, po czym leczenie można wznowić.

3.5 Cele badawcze (szczegółowe) Kliniczna, biologiczna i jakość życia pacjenta 3.5.1 Cel kliniczny

• Skuteczność leczenia żelem CL w rutynowej praktyce lekarskiej u pacjentów z MF: Ogólny współczynnik odpowiedzi (ORR), zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR lub PR (co najmniej wynik >50% poprawy w stosunku do wartości wyjściowych), u wszystkich pacjentów określony na podstawie mSWAT, w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia żelem CL.

• Czas trwania odpowiedzi (RD), czas do następnego leczenia (TNTT) w ramach badania
• bezpieczeństwo i tolerancja leku: Częstość występowania skórnych skutków ubocznych ze szczególnym uwzględnieniem zapalenia skóry, czas wystąpienia i czas trwania zapalenia skóry oraz odsetek pacjentów z zapaleniem skóry pozostających na leczeniu na koniec badania
• Korelacja między występowaniem zapalenia skóry a odpowiedzią kliniczną (ORR u pacjentów, u których wystąpiło lub nie wystąpiło zapalenie skóry podczas leczenia żelem chlormetynowym)
• jakość życia pacjentów (przy użyciu narzędzia Skindex-29) otrzymujących żel CL na początku i na końcu leczenia
• Zużycie tubki z żelem chlormetynowym oszacowane na podstawie recepty lekarskiej i oświadczenia pacjenta. 3.6 Cele biologiczne

W tej części badania procentowa zmiana komórek złośliwych i zapalnych, profil komórek zapalnych (nowych i istniejących) i złośliwych u wszystkich pacjentów z MF leczonych żelem chlormetynowym (z zapaleniem skóry lub bez), cytokin i szlaków sygnałowych na poziomie pojedynczej komórki będzie mierzony również w:

• Linia bazowa

  o Wystąpienie zapalenia skóry (przed jakimkolwiek miejscowym zastosowaniem sterydów)

  • Odpowiedź kliniczna (przynajmniej wynik >50% poprawa w stosunku do wartości wyjściowych)
  • W 6 i 12 miesiącu
• Ocena wpływu leczenia żelem chlormetynowym na komórki złośliwe i zapalne za pomocą cytometrii mas (CyTOF)
• Ocena wpływu leczenia żelem chlormetynowym na profil cytokin Th1/Th2 (ELISA)
• Ocena wpływu leczenia żelem CL na szlaki sygnałowe JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP (analiza Western Blot)

Opis histologii skóry, immunohistochemia i PCR są stosowane w rutynowej praktyce klinicznej do oceny złośliwych limfocytów T i klonalności.

W badaniu eksploracyjnym zostaną wykorzystane zarówno próbki krwi, jak i biopsje skóry pobrane zgodnie z rutynowym badaniem pacjentów, w celu zbadania • mechanizmu działania żelu CL (1)

• patofizjologia zapalenia skóry po aplikacji żelu CL (2)

Powyższe skorelujemy ze skutecznością kliniczną leczenia żelem CL (3), a także występowaniem zapalenia skóry i odpowiedzią kliniczną u pacjentów z MF (4).

Dokładniej

• profil komórek złośliwych i zapalnych, poprzez charakterystykę komórek odpornościowych pochodzących z zawiesin pojedynczych komórek z biopsji i/lub PBMC metodą cytometrii masowej

Zaangażowane szlaki sygnałowe, takie jak kinazy JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP poprzez identyfikację stanu fosforylacji zaangażowanych białek za pomocą analiz Western blot

3.7 Wyniki zgłaszane przez pacjentów – jakość życia (SKINDEX-29) Definicja: Zmiana jakości życia (QoL) w porównaniu z wartością wyjściową w Skali objawów związanych z chorobą Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC) SKINDEX-29 przy każdym odwiedzać.

Skindex-29 to kwestionariusz specyficzny dla chorób skóry, który kompleksowo ocenia wpływ chorób skóry na jakość życia pacjenta. Został specjalnie opracowany do wykrywania zmian zachodzących w czasie, a także różnic między pacjentami z różnymi chorobami skóry. Kwestionariusz obejmuje obszary uznawane za kluczowe w narzędziu służącym do oceny jakości życia, takie jak: stopień objawów, funkcjonowanie psychospołeczne i stan emocjonalny. Wersja zawierająca 29 pozycji jest udoskonaleniem poprzedniej wersji zawierającej 61 pozycji. Pierwotnie został napisany w języku angielskim, ale został już przetłumaczony i zatwierdzony na inne języki. Skala Skindex-29 pyta, jak często (Nigdy, Rzadko, Czasami, Często, Cały czas) w ciągu ostatnich czterech tygodni pacjent odczuwał efekt opisany w każdej pozycji. Siedem pozycji odnosi się do domeny symptomów, dziesięć pozycji do domeny emocjonalnej i dwanaście pozycji do domeny funkcjonowania. Wszystkie odpowiedzi są przekształcane na skalę liniową 100, wahającą się od 0 (brak efektu) do 100 (efekt odczuwany przez cały czas). Wyniki Skindex są podawane w postaci trzech wyników skali, odpowiadających trzem domenom; wynik skali to średnia odpowiedzi pacjenta na pozycje w danej domenie.

Pięć odrębnych kategorii w skali Objawy oraz cztery w skali Emocje i Funkcjonowanie zostało podzielonych na kategorie, co podsumowano w poniższej tabeli:

Objawy emocjonalne Funkcjonowanie Bardzo mało <6 <4 <4 Łagodne 6-24,9 4-10,9 4-10,9 Umiarkowany 25-49,9 11-25.9 11-32.9 Ciężkie ≥50 26-49,9 ≥33 Ekstremalne ≥50