O mecanismo de ação do gel de clormetina (CL) no tratamento de pacientes adultos com MF-CTCL (GR-CTCL_CL)

JUSTIFICATIVA A clormetina é um agente alquilante tópico cujo papel no MF-CTCL foi extensivamente estudado nos últimos 40 anos. Embora a sua eficácia esteja bem estabelecida, muitas preocupações de segurança foram levantadas devido às altas taxas de hipersensibilidade cutânea retardada a soluções aquosas que limitam o uso prolongado de clormetina na prática clínica. Foi demonstrado que a resposta completa à clormetina tópica está associada a um menor risco de progressão da doença. Assim, os dados clínicos confirmam que o gel de clormetina é um tratamento seguro e eficaz, podendo ser utilizado em estágios iniciais e avançados de linfomas cutâneos. Em um estudo com 23 pacientes com micose fungóide em estágio IA-IIB do centro de investigadores, foi registrada uma resposta geral de 65,22% aos 9 meses de tratamento com clormetina tópica. Além disso, num recente estudo multicêntrico grego que incluiu 58 pacientes com micose fungóide em estádio IA-IIB, foi alcançada uma taxa de resposta global de 80,8% aos 9 meses de tratamento. No mesmo estudo também foi demonstrada melhor resposta em pacientes com manchas em comparação com placas ou tumores. Infelizmente, a ocorrência de reações cutâneas medicamentosas foi a principal causa de descontinuação do tratamento em estudos que avaliaram a clormetina, independentemente da formulação do medicamento, afetando negativamente a obtenção de uma resposta terapêutica. No estudo dos investigadores, a dermatite grave foi uma das principais causas de interrupção do tratamento, ocorrendo em 15,5% dos pacientes.

A redução gradual da frequência de aplicação (de acordo com o RCM) e o uso de esteróides tópicos representam estratégias que permitem o tratamento da dermatite, a fim de manter os pacientes em tratamento com gel CL e evitar a descontinuação do tratamento. A presença ou gravidade da dermatite na população estudada não foi associada à ORR, indicando que o desenvolvimento de dermatite não afetou a probabilidade de resposta. Foi anteriormente sugerido que a dermatite pode ser um indicador prognóstico da resposta clínica. Estes dados destacam a necessidade não satisfeita de explicar o significado da dermatite após a aplicação tópica de clometina e as alterações imunológicas subjacentes e como estas afetam a resposta clínica. Além disso, ao padronizar uma técnica CyTOF em amostras de CTCL de biópsias de pele de pacientes com CTCL, os investigadores estabeleceram a metodologia para identificação e enumeração de diferentes populações de células in situ e suas interações com o microambiente tumoral. Os dados preliminares dos investigadores demonstraram que a avaliação do perfil imunológico dos pacientes com MF-CTCL revelou diferenças na proporção celular, identificando a heterogeneidade que caracteriza os diferentes estágios da MF.

Com base nos resultados clínicos e biológicos dos investigadores, os investigadores gostariam de examinar mais detalhadamente a mudança na porcentagem, bem como o perfil de células malignas e inflamatórias por análise CyTOF e investigar mais detalhadamente as vias (por exemplo, OX40, PDL1) envolvidas neste processo.

OBJETIVOS DA PESQUISA (RESULTADOS CLÍNICOS, BIOLÓGICOS E RELATADOS PELO PACIENTE - QUALIDADE DE VIDA) 3.1 Objetivos clínicos

3.1.1 Eficácia do tratamento com gel CL na prática médica de rotina em pacientes com MF por:

• Avaliação da resposta clínica por mSWAT

• Duração da resposta (definida como o intervalo desde o momento em que os critérios de medição para CR e PR são atendidos pela primeira vez até a primeira data em que a doença progressiva é documentada), tempo até o próximo tratamento (TNTT: definido como o tempo desde o momento em que o próximo tratamento é registrado )
• Correlação entre ocorrência de dermatite e resposta clínica
• qualidade de vida dos pacientes
• Consumo de tubo de gel de clormetina
• segurança e tolerabilidade do tratamento com gel CL: frequência de efeitos colaterais cutâneos 3.2 Objetivos biológicos Para esta parte do estudo, a alteração percentual de células malignas e inflamatórias, perfil de células inflamatórias (novas e existentes) e malignas em todos os pacientes com MF tratados com gel de clormetina (com ou sem dermatite), citocinas e vias de sinalização em nível de célula única também serão medidas.

3.2.1 Avaliações Ocorrência de dermatite (antes de qualquer aplicação de esteroides tópicos) Resposta clínica (pelo menos pontuação >50% de melhora em relação ao valor basal) Nos meses 6 e 12

• Avaliação do impacto do tratamento com clormetina gel em células malignas e inflamatórias
• Avaliação do impacto do tratamento com gel de clormetina no perfil de citocinas Th1/Th2 (ELISA)
• Avaliação do impacto que o tratamento com gel CL exerce nas vias de sinalização JAK/STAT, NF-κB AKT, MAP (Western Blotting) 3.3 Resultados relatados pelo paciente - qualidade de vida (SKINDEX-29) Mudança na qualidade de vida (QV) em relação à linha de base nas escalas de sintomas relacionados a doenças da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) do SKINDEX-29 em cada visita.

3.4 População do estudo Pacientes com MF tratados com gel CL como monoterapia. O desenho do estudo é apresentado na figura abaixo.

Este estudo incluirá 40 pacientes tratados com gel CL como monoterapia.

Os pacientes interromperão o tratamento do estudo permanentemente se a seguinte condição for atendida:

• Os doentes continuam a ser incapazes de tolerar o tratamento com CL gel com frequência reduzida com administração concomitante de corticosteróides.

Todos os pacientes serão avaliados todos os meses durante os primeiros três meses e a cada 3 meses depois disso (nos meses 6, 9, 12), de acordo com a prática clínica atual.

Em caso de dermatite, o paciente é incentivado a continuar o tratamento com frequência reduzida em dias alternados ou a cada três dias. Os esteróides serão usados ​​apenas se o horário reduzido não for suficiente. Pode ocorrer uma interrupção temporária do tratamento por um período de 2 semanas e depois o tratamento pode ser reiniciado.

3.5 Objetivos da pesquisa (detalhados) Qualidade de vida clínica, biológica e do paciente 3.5.1 Objetivo clínico

• Eficácia do tratamento com gel CL na prática médica de rotina em pacientes com MF: Taxa de resposta geral (ORR), definida como a proporção de pacientes que alcançaram uma CR ou PR (pelo menos pontuação >50% de melhora em relação ao valor basal), em todos os pacientes determinada por mSWAT, dentro de 12 meses após o início do tratamento com gel CL.

• Duração da resposta (RD), tempo até ao próximo tratamento (TNTT) no âmbito do ensaio
• segurança e tolerabilidade do medicamento: Frequência de efeitos colaterais cutâneos com foco na dermatite, o tempo de ocorrência e duração da dermatite, bem como a porcentagem de pacientes com dermatite que permaneceram em tratamento no final do estudo
• Correlação entre ocorrência de dermatite e resposta clínica (ORR em pacientes com ou sem dermatite durante tratamento com clormetina gel)
• qualidade de vida dos pacientes (usando a ferramenta Skindex-29) que receberam gel CL no início e no final do tratamento
• Consumo do tubo de gel de clormetina estimado a partir da prescrição médica e declaração do paciente 3.6 Objetivos biológicos

Para esta parte do estudo, a alteração percentual de células malignas e inflamatórias, perfil de células inflamatórias (novas e existentes) e malignas em todos os pacientes com MF tratados com gel de clormetina (com ou sem dermatite), citocinas e vias de sinalização em um único nível celular também será medido em:

• Linha de base

  o Ocorrência de dermatite (antes de qualquer aplicação de esteróides tópicos)

  • Resposta clínica (pelo menos pontuação >50% de melhoria em relação ao valor basal)
  • Nos meses 6 e 12
• Avaliação do impacto do tratamento com gel de clormetina em células malignas e inflamatórias utilizando citometria de massa (CyTOF)
• Avaliação do impacto do tratamento com gel de clormetina no perfil de citocinas Th1/Th2 (ELISA)
• Avaliação do impacto que o tratamento com gel CL exerce nas vias de sinalização JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP (análise de western blot)

A descrição da histologia da pele, a imunohistoquímica e a PCR são utilizadas na prática clínica de rotina para avaliar células T malignas e clonalidade.

O estudo exploratório utilizará amostras de sangue e biópsias de pele colhidas de acordo com o manejo de rotina dos testes dos pacientes para o estudo do • mecanismo de ação do gel CL (1)

• a fisiopatologia da dermatite após a aplicação do gel CL (2)

Correlacionaremos o acima exposto com a eficácia clínica do tratamento com gel CL (3), bem como com a ocorrência de dermatite e resposta clínica em pacientes com MF (4).

Mais especificamente

• o perfil de células malignas e inflamatórias, caracterizando as células imunes derivadas de suspensões de células únicas de biópsias e/ou PBMCs por citometria de massa

As vias de sinalização envolvidas, como JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP quinases, identificando o status de fosforilação de proteínas implicadas por análises de Western blot

3.7 Resultados relatados pelo paciente - qualidade de vida (SKINDEX-29) Definição: Mudança na qualidade de vida (QV) da linha de base nas escalas de sintomas relacionados à doença da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) do SKINDEX-29 a cada Visita.

O Skindex-29 é um questionário específico para doenças de pele que avalia de forma abrangente os efeitos das doenças de pele na qualidade de vida do paciente. Foi desenvolvido especificamente para detectar alterações ao longo do tempo, bem como diferenças entre pacientes com diferentes doenças de pele. O questionário abrange áreas consideradas cruciais em um instrumento desenvolvido para avaliar qualidade de vida, tais como: grau de sintomas, funcionamento psicossocial e estado emocional. A versão de 29 itens é um refinamento de uma versão anterior de 61 itens. Foi originalmente escrito em inglês e já foi traduzido e validado em outros idiomas. O Skindex-29 questiona com que frequência (Nunca, Raramente, Às vezes, Frequentemente, Sempre) durante as quatro semanas anteriores o paciente sentiu o efeito descrito em cada item. Sete itens abordam o domínio Sintomas, dez itens o domínio Emocional e doze itens o domínio Funcionalidade. Todas as respostas são transformadas em uma escala linear de 100 variando de 0 (nenhum efeito) a 100 (efeito experimentado o tempo todo). As pontuações do Skindex são relatadas como pontuações de três escalas, correspondentes aos três domínios; uma pontuação de escala é a média das respostas de um paciente aos itens de um determinado domínio.

Cinco categorias distintas para a escala de Sintomas e quatro para as escalas de Emoções e Funcionamento foram categorizadas conforme resumido na tabela abaixo:

Sintomas Emocionais Funcionamento Muito pouco <6 <4 <4 Leve 6-24,9 4-10,9 4-10,9 Moderado 25-49,9 11-25,9 11-32,9 Grave ≥50 26-49,9 ≥33 Extremo ≥50