Het werkingsmechanisme van chloormethine (CL) gel bij de behandeling van volwassen MF-CTCL-patiënten (GR-CTCL_CL)

RATIONALE Chloormethine is een plaatselijk alkyleringsmiddel waarvan de rol in MF-CTCL de afgelopen 40 jaar uitgebreid is bestudeerd. Hoewel de werkzaamheid ervan goed is bewezen, zijn er veel veiligheidsproblemen gerezen vanwege de hoge mate van vertraagde huidovergevoeligheid voor waterige oplossingen, waardoor het langdurige gebruik van chloormethine in de klinische praktijk wordt beperkt. Er is aangetoond dat een volledige respons op plaatselijke chloormethine geassocieerd is met een lager risico op ziekteprogressie. Dienovereenkomstig bevestigen de klinische gegevens dat chloormethinegel een veilige en effectieve behandeling is, die kan worden gebruikt in vroege en gevorderde stadia van huidlymfomen. In een onderzoek onder 23 patiënten met stadium IA-IIB-mycosis fungoides uit het onderzoekscentrum werd een algehele respons van 65,22% geregistreerd na 9 maanden behandeling met plaatselijke chloormethine. Bovendien werd in een recent multicenter Grieks onderzoek waaraan 58 patiënten met stadium IA-IIB mycosis fungoides deelnamen, een algemeen responspercentage van 80,8% bereikt na 9 maanden behandeling. In hetzelfde onderzoek werd ook een betere respons bij patiënten met pleisters in vergelijking met plaques of tumoren weergegeven. Helaas was het optreden van geneesmiddelreacties op de huid de belangrijkste oorzaak van stopzetting van de behandeling in onderzoeken waarin chloormethine werd geëvalueerd, ongeacht de formulering van het geneesmiddel, wat een negatief effect had op het bereiken van een therapeutische respons. In het onderzoek van de onderzoekers was ernstige dermatitis een van de belangrijkste oorzaken van stopzetting van de behandeling; deze kwam voor bij 15,5% van de patiënten.

Het afbouwen van de toedieningsfrequentie (volgens de SmPC) en lokaal gebruik van steroïden vertegenwoordigen strategieën die de behandeling van dermatitis mogelijk maken om patiënten op CL-gelbehandeling te houden en stopzetting van de behandeling te voorkomen. De aanwezigheid of ernst van dermatitis in de onderzoekspopulatie was niet geassocieerd met ORR, wat aangeeft dat de ontwikkeling van dermatitis de waarschijnlijkheid van respons niet beïnvloedde. Er is eerder gesuggereerd dat dermatitis een prognostische indicator kan zijn voor de klinische respons. Deze gegevens benadrukken de onvervulde behoefte om de betekenis van dermatitis na topische toepassing van chloorethine en de immunologische veranderingen erachter uit te leggen, en hoe deze de klinische respons beïnvloeden. Door bovendien een CyTOF-techniek te standaardiseren in CTCL-monsters van huidbiopten van CTCL-patiënten, hebben onderzoekers de methodologie vastgesteld voor identificatie en opsomming van verschillende celpopulaties in situ en hun interacties met de micro-omgeving van de tumor. De voorlopige gegevens van de onderzoekers toonden aan dat de evaluatie van het immuunprofiel van MF-CTCL-patiënten verschillen in celaandeel aan het licht bracht, wat de heterogeniteit aantoonde die verschillende stadia van MF kenmerkt.

Op basis van de klinische en biologische resultaten van de onderzoekers zouden onderzoekers de verandering in het percentage en het profiel van kwaadaardige en inflammatoire cellen verder willen onderzoeken door middel van CyTOF-analyse en de routes (bijv. OX40, PDL1) die bij dit proces betrokken zijn verder onderzoeken.

ONDERZOEKDOELSTELLINGEN (KLINISCHE, BIOLOGISCHE EN DOOR DE PATIËNT GEMELDE UITKOMSTEN - LEVENSKWALITEIT) 3.1 Klinische doelstellingen

3.1.1 Effectiviteit van CL-gelbehandeling in de routinematige medische praktijk bij MF-patiënten door:

• Evaluatie van de klinische respons door mSWAT

• Duur van de respons (gedefinieerd als het interval vanaf het moment waarop voor het eerst aan de meetcriteria voor CR en PR wordt voldaan tot de eerste datum waarop progressieve ziekte wordt gedocumenteerd), tijd tot de volgende behandeling (TNTT: gedefinieerd als de tijd vanaf het moment dat de volgende behandeling wordt geregistreerd )
• Correlatie tussen het optreden van dermatitis en de klinische respons
• kwaliteit van leven van de patiënten
• Verbruik van chloormethinegelbuisjes
• veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling met CL-gel: frequentie van huidbijwerkingen 3.2 Biologische doelstellingen Voor dit deel van het onderzoek werd de procentuele verandering van kwaadaardige en inflammatoire cellen, het profiel van inflammatoire (nieuwe en bestaande) en kwaadaardige cellen bij alle MF-patiënten behandeld met chloormethinegel (met of zonder dermatitis), cytokines en signaalroutes op celniveau zullen ook worden gemeten.

3.2.1 Beoordelingen Het optreden van dermatitis (vóór toepassing van plaatselijke steroïden) Klinische respons (ten minste score >50% verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde) In maand 6 en 12

• Evaluatie van de impact van behandeling met chloormethinegel op kwaadaardige en inflammatoire cellen
• Evaluatie van de impact van behandeling met chloormethinegel op het profiel van Th1/Th2-cytokinen (ELISA)
• Evaluatie van de impact die CL-gelbehandeling uitoefent op de JAK/STAT-, NF-KB AKT- en MAP-signaleringsroutes (Western Blotting) 3.3 Door de patiënt gerapporteerde resultaten - kwaliteit van leven (SKINDEX-29) Verandering in kwaliteit van leven (QoL) ten opzichte van de uitgangswaarde bij elk bezoek in de ziektegerelateerde symptoomschalen van de SKINDEX-29 van de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC).

3.4 Onderzoekspopulatie MF-patiënten behandeld met CL-gel als monotherapie. Het onderzoeksontwerp wordt weergegeven in onderstaande figuur.

Aan deze studie zullen 40 patiënten deelnemen die met CL-gel als monotherapie worden behandeld.

Patiënten zullen de onderzoeksbehandeling definitief stopzetten als aan de volgende voorwaarde wordt voldaan:

• Patiënten zijn nog steeds niet in staat CL-gelbehandeling met verminderde frequentie bij gelijktijdige toediening van corticosteroïden te verdragen.

Alle patiënten zullen gedurende de eerste drie maanden elke maand worden beoordeeld, en daarna elke drie maanden (op maand 6, 9, 12), volgens de huidige klinische praktijk.

In geval van dermatitis wordt de patiënt aangemoedigd om de behandeling met een verminderde frequentie om de andere dag of elke derde dag voort te zetten. Steroïden zullen alleen worden gebruikt als het beperkte schema niet voldoende is. Er kan een tijdelijke onderbreking van de behandeling optreden gedurende een periode van 2 weken, waarna de behandeling opnieuw kan worden gestart.

3.5 Onderzoeksdoelstellingen (gedetailleerd) Klinische, biologische en patiëntkwaliteit van leven 3.5.1 Klinische doelstelling

• Effectiviteit van CL-gelbehandeling in de routinematige medische praktijk bij MF-patiënten: Overall Response Rate (ORR), gedefinieerd als het percentage patiënten dat een CR of PR bereikte (minstens een verbetering van >50% ten opzichte van de uitgangswaarde), bij alle patiënten bepaald door mSWAT, binnen 12 maanden na aanvang van de CL-gelbehandeling.

• Duur van de respons (RD), tijd tot volgende behandeling (TNTT) in het kader van de proef
• veiligheid en verdraagbaarheid van het geneesmiddel: frequentie van huidbijwerkingen met de nadruk op dermatitis, de tijd tot het optreden en de duur van dermatitis, evenals het percentage patiënten met dermatitis dat aan het einde van het onderzoek nog in behandeling is
• Correlatie tussen het optreden van dermatitis en de klinische respons (ORR bij patiënten die al dan niet dermatitis ervaren tijdens behandeling met chloormethinegel)
• kwaliteit van leven van de patiënten (met behulp van het Skindex-29-hulpmiddel) die CL-gel krijgen bij aanvang en aan het einde van de behandeling
• Het verbruik van chloormethinegeltubes geschat op basis van medisch voorschrift en patiëntenverklaring 3.6 Biologische doelstellingen

Voor dit deel van de studie wordt de procentuele verandering van kwaadaardige en inflammatoire cellen, het profiel van inflammatoire (nieuwe en bestaande) en kwaadaardige cellen bij alle MF-patiënten behandeld met chloormethinegel (met of zonder dermatitis), cytokines en signaalroutes op celniveau onderzocht. wordt ook gemeten op:

• Basislijn

  o Het optreden van dermatitis (vóór elke plaatselijke toepassing van steroïden)

  • Klinische respons (minstens score >50% verbetering ten opzichte van baseline)
  • In maand 6 en 12
• Evaluatie van de impact van behandeling met chloormethinegel op kwaadaardige en inflammatoire cellen met behulp van massacytometrie (CyTOF)
• Evaluatie van de impact van behandeling met chloormethinegel op het profiel van Th1/Th2-cytokinen (ELISA)
• Evaluatie van de impact die CL-gelbehandeling uitoefent op de JAK/STAT-, NF-KB-, AKT- en MAP-signaalroutes (western blot-analyse)

Beschrijving van de huidhistologie, immunohistochemie en PCR worden in de klinische routinepraktijk gebruikt om kwaadaardige T-cellen en klonaliteit te beoordelen.

Bij het verkennende onderzoek zal gebruik worden gemaakt van zowel bloedmonsters als huidbiopten die zijn afgenomen volgens het routinematige beheer van de patiëntentests voor de studie van • het werkingsmechanisme van CL-gel (1)

• de pathofysiologie van dermatitis na toepassing van CL-gel (2)

We zullen het bovenstaande correleren met de klinische effectiviteit van CL-gelbehandeling (3), evenals het optreden van dermatitis en de klinische respons bij MF-patiënten (4).

Specifieker

• het profiel van kwaadaardige en inflammatoire cellen, door het karakteriseren van de immuuncellen afkomstig van suspensies van afzonderlijke cellen uit biopsieën en/of PBMC's door middel van massacytometrie

De betrokken signaalroutes, zoals JAK/STAT, NF-KB, AKT, MAP-kinasen door de fosforylatiestatus van betrokken eiwitten te identificeren met behulp van Western blot-analyses

3.7 Door de patiënt gerapporteerde resultaten - kwaliteit van leven (SKINDEX-29) Definitie: Verandering in kwaliteit van leven (QoL) ten opzichte van de uitgangswaarde in de ziektegerelateerde symptoomschalen van de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC) van de SKINDEX-29 bij elke bezoek.

De Skindex-29 is een huidziektespecifieke vragenlijst die de effecten van huidziekten op de levenskwaliteit van patiënten uitgebreid beoordeelt. Het is speciaal ontwikkeld om veranderingen door de tijd heen te detecteren, evenals verschillen tussen patiënten met verschillende huidziekten. De vragenlijst heeft betrekking op gebieden die als cruciaal worden beschouwd in een instrument dat is ontworpen om de kwaliteit van leven te evalueren, zoals: de mate van symptomen, psychosociaal functioneren en emotionele status. De versie met 29 items is een verfijning van een eerdere versie met 61 items. Het is oorspronkelijk in het Engels geschreven en is al in andere talen vertaald en gevalideerd. De Skindex-29-vragen over hoe vaak (nooit, zelden, soms, vaak, altijd) gedurende de afgelopen vier weken de patiënt het effect heeft ervaren dat in elk item wordt beschreven. Zeven items hebben betrekking op het domein Symptomen, tien items op het emotionele domein en twaalf items op het domein Functioneren. Alle antwoorden worden getransformeerd naar een lineaire schaal van 100, variërend van 0 (geen effect) tot 100 (effect wordt voortdurend ervaren). Skindex-scores worden gerapporteerd als drie schaalscores, die overeenkomen met de drie domeinen; een schaalscore is het gemiddelde van de reacties van een patiënt op items in een bepaald domein.

Er zijn vijf verschillende categorieën voor de schaal Symptomen en vier voor de schalen Emoties en Functioneren gecategoriseerd, zoals samengevat in de onderstaande tabel:

Emotionele symptomen Functioneren Zeer weinig <6 <4 <4 Mild 6-24,9 4-10,9 4-10,9 Matig 25-49,9 11-25.9 11-32,9 Ernstig ≥50 26-49,9 ≥33 Extreem ≥50