Virkningsmekanismen af ​​Chlormethine (CL) Gel i behandlingen af ​​MF-CTCL voksne patienter (GR-CTCL_CL)

RATIONAL Chlormethine er et topisk alkyleringsmiddel, hvis rolle i MF-CTCL er blevet grundigt undersøgt i løbet af de sidste 40 år. Selvom dets effektivitet er veletableret, er der blevet rejst mange sikkerhedsproblemer på grund af høje forekomster af forsinket kutan overfølsomhed over for vandige opløsninger, der begrænser den langvarige brug af chlormethin i klinisk praksis. Det har vist sig, at fuldstændig respons på topisk chlormethin er forbundet med lavere risiko for sygdomsprogression. Derfor bekræfter de kliniske data, at chlormethin gel er en sikker og effektiv behandling, som kan anvendes i tidlige og fremskredne stadier af kutane lymfomer. I en undersøgelse af 23 patienter med stadium IA-IIB mycosis fungoides fra investigators' center blev der registreret en samlet respons på 65,22% efter 9 måneders behandling med topisk chlormethin. Desuden blev der i et nyligt multicenter græsk studie, der omfattede 58 patienter med stadium IA-IIB mycosis fungoides, opnået en samlet responsrate på 80,8 % efter 9 måneders behandling. I samme undersøgelse blev der også afbildet bedre respons hos patienter med plastre sammenlignet med plaques eller tumorer. Desværre var forekomsten af ​​hudlægemiddelreaktioner den førende årsag til behandlingsophør i undersøgelser, der evaluerede chlormethin uanset lægemiddelformulering, hvilket negativt påvirkede opnåelsen af ​​en terapeutisk respons. I efterforskernes undersøgelse var svær dermatitis en af ​​hovedårsagerne til afbrydelse af behandlingen, som forekom hos 15,5 % af patienterne.

Nedskæring af påføringsfrekvensen (i henhold til produktresuméet) og topisk steroidbrug repræsenterer strategier, der muliggør håndtering af dermatitis for at fastholde patienter i CL-gelbehandling og forhindre behandlingsophør. Tilstedeværelsen eller sværhedsgraden af ​​dermatitis i undersøgelsespopulationen var ikke forbundet med ORR, hvilket indikerer, at udviklingen af ​​dermatitis ikke påvirkede sandsynligheden for respons. Det er tidligere blevet foreslået, at dermatitis kan være en prognostisk indikator for klinisk respons. Disse data fremhæver det udækkede behov for at forklare betydningen af ​​dermatitis efter topisk chlomethinpåføring og de immunologiske ændringer bag og hvordan disse påvirker den kliniske respons. Derudover ved at standardisere en CyTOF-teknik i CTCL-prøver fra hudbiopsier af CTCL-patienter, etablerede efterforskere metoden til identifikation og optælling af forskellige cellepopulationer in situ og deres interaktioner med tumormikromiljø. Efterforskernes foreløbige data viste, at evalueringen af ​​MF-CTCL-patienters immunprofil afslørede forskelle i celleandel, hvilket peger på den heterogenitet, der karakteriserer forskellige stadier af MF.

Baseret på efterforskernes kliniske og biologiske resultater vil efterforskerne gerne yderligere undersøge ændringen i procentdelen samt profilen af ​​maligne og inflammatoriske celler ved CyTOF-analyse og yderligere undersøge de veje (f.eks. OX40, PDL1) involveret i denne proces.

FORSKNINGSMÅL (KLINISKE, BIOLOGISKE OG PATIENTRAPPORTEREDE RESULTATER - LIVSKVALITET) 3.1 Kliniske mål

3.1.1 Effektiviteten af ​​CL-gelbehandling i rutinemæssig medicinsk praksis hos MF-patienter ved:

• Evaluering af klinisk respons ved mSWAT

• Varighed af respons (defineret som intervallet fra tidspunktet, hvor målekriterierne for CR og PR først er opfyldt, indtil den første dato, hvor progressiv sygdom er dokumenteret), tid til næste behandling (TNTT: defineret som tiden fra det tidspunkt, næste behandling registreres) )
• Korrelation mellem dermatitis-forekomst og klinisk respons
• patienternes livskvalitet
• Klormethin gel rør forbrug
• sikkerhed og tolerabilitet af behandlingen med CL gel: hyppighed af hudbivirkninger 3.2 Biologiske formål For denne del af undersøgelsen den procentvise ændring af maligne og inflammatoriske celler, profil af inflammatoriske (nye og eksisterende) og maligne celler hos alle MF-patienter behandlet med chlormethin gel (med eller uden dermatitis), cytokiner og signalveje på et enkelt celleniveau vil også blive målt.

3.2.1 Vurderinger Dermatitis-forekomst (før enhver topisk steroidpåføring) Klinisk respons (mindst score >50 % forbedring fra baseline) Ved 6 og 12 måneder

• Evaluering af virkningen af ​​chlormethingelbehandling på maligne og inflammatoriske celler
• Evaluering af virkningen af ​​chlormethingelbehandling viser profilen af ​​Th1/Th2 cytokiner (ELISA)
• Evaluering af den indvirkning, som CL-gelbehandling udøver på JAK/STAT, NF-κB AKT, MAP-signalvejene (Western Blotting) 3.3 Patientrapporterede resultater - livskvalitet (SKINDEX-29) Livskvalitetsændring (QoL) fra baseline i European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Disease-Related Symptom Scales of the SKINDEX-29 ved hvert besøg.

3.4 Studiepopulation MF-patienter behandlet med CL-gel som monoterapi. Undersøgelsesdesign er vist i figuren nedenfor.

Denne undersøgelse vil omfatte 40 patienter behandlet med CL gel som monoterapi.

Patienter vil afbryde undersøgelsesbehandling permanent, hvis følgende betingelse er opfyldt:

• Patienter er stadig ikke i stand til at tolerere CL-gelbehandling med reduceret frekvens ved samtidig administration af kortikosteroider.

Alle patienter vil blive vurderet hver måned i de første tre måneder, og hver tredje måned derefter (ved 6, 9, 12 måneder) i henhold til gældende klinisk praksis.

Ved dermatitis opfordres patienten til at fortsætte behandlingen med nedsat hyppighed hver anden dag eller hver tredje dag. Steroider vil kun blive brugt, hvis den reducerede tidsplan ikke er tilstrækkelig. En midlertidig afbrydelse af behandlingen kan forekomme i en periode på 2 uger, hvorefter behandlingen kan genoptages.

3.5 Forskningsmål (detaljeret) Klinisk, biologisk og patientens livskvalitet 3.5.1 Klinisk målsætning

• Effektivitet af CL-gelbehandling i rutinemæssig medicinsk praksis hos MF-patienter: Overall Response Rate (ORR), defineret som andelen af ​​patienter, der opnåede en CR eller PR (mindst score >50 % forbedring fra baseline), hos alle patienter bestemt af mSWAT, inden for 12 måneder efter starten af ​​CL-gelbehandling.

• Varighed af respons (RD), tid til næste behandling (TNTT) inden for rammerne af forsøget
• lægemidlets sikkerhed og tolerabilitet: Hyppighed af hudbivirkninger med fokus på dermatitis, tid til forekomst og varighed af dermatitis samt procentdelen af ​​patienter med dermatitis, der er tilbage i behandling ved afslutningen af ​​undersøgelsen
• Korrelation mellem forekomst af dermatitis og klinisk respons (ORR hos patienter, der oplever eller ikke oplever dermatitis under behandling med chlormethingel)
• livskvalitet for de patienter (ved hjælp af Skindex-29-værktøj), der modtager CL-gel ved baseline og ved afslutningen af ​​behandlingen
• Forbrug af klormethingelrør estimeret ud fra lægeordination og patienterklæring 3.6 Biologiske mål

For denne del af undersøgelsen er den procentvise ændring af ondartede og inflammatoriske celler, profilen af ​​inflammatoriske (nye og eksisterende) og ondartede celler i alle MF-patienter behandlet med chlormethingel (med eller uden dermatitis), cytokiner og signalveje på enkeltcelleniveau. vil også blive målt til:

• Baseline

  o Dermatitis-forekomst (før enhver topisk steroidpåføring)

  • Klinisk respons (mindst score >50 % forbedring fra baseline)
  • I 6 og 12 måneder
• Evaluering af virkningen af ​​chlormethingelbehandling på maligne og inflammatoriske celler ved hjælp af massecytometri (CyTOF)
• Evaluering af virkningen af ​​chlormethingelbehandling viser profilen af ​​Th1/Th2 cytokiner (ELISA)
• Evaluering af den indvirkning, som CL-gelbehandling udøver på JAK/STAT, NF-KB, AKT, MAP-signalvejene (western blot-analyse)

Hudhistokemibeskrivelse, immunhistokemi og PCR bruges i klinisk rutinepraksis til at vurdere maligne T-celler og klonalitet.

Den eksplorative undersøgelse vil bruge både blodprøver og hudbiopsier taget i henhold til rutinemæssig behandling af patienttestene til undersøgelse af • CL-gelens virkningsmekanisme (1)

• dermatitis patofysiologi efter påføring af CL-gel (2)

Vi vil korrelere ovenstående med den kliniske effektivitet af CL-gelbehandling (3) samt dermatitis-forekomst og klinisk respons hos MF-patienter (4).

Mere specifikt

• profilen af ​​maligne celler og inflammatoriske celler ved at karakterisere de immunceller, der stammer fra enkeltcellesuspensioner fra biopsier og/eller PBMC'er ved massecytometri

De involverede signalveje, såsom JAK/STAT, NF-KB, AKT, MAP kinaser ved at identificere phosphoryleringsstatus for implicerede proteiner ved Western blot-analyser

3.7 Patientrapporterede resultater - livskvalitet (SKINDEX-29) Definition: Ændring af livskvalitet (QoL) fra baseline i den europæiske organisation for forskning og behandling af kræft (EORTC) Sygdomsrelaterede symptomskalaer af SKINDEX-29 hver gang besøg.

Skindex-29 er et hudsygdomsspecifikt spørgeskema, der udtømmende vurderer virkningerne af hudsygdomme på patientens livskvalitet. Det er specielt udviklet til at opdage ændringer gennem tiden, såvel som forskelle mellem patienter med forskellige hudsygdomme. Spørgeskemaet dækker områder, der anses for afgørende i et instrument designet til at evaluere livskvalitet, såsom: grad af symptomer, psykosocial funktion og følelsesmæssig status. Den 29-elements version er en forfining af en tidligere 61-element version. Det blev oprindeligt skrevet på engelsk og er allerede blevet oversat og valideret til andre sprog. Skindex-29 forespørgsler om, hvor ofte (Aldrig, Sjældent, Nogle gange, Ofte, Hele tiden) i løbet af de foregående fire uger patienten oplevede den effekt, der er beskrevet i hvert punkt. Syv punkter adresserer Symptomer-domænet, ti punkter er Emotional-domænet og tolv punkter fungerer-domænet. Alle svar transformeres til en lineær skala på 100, der varierer fra 0 (ingen effekt) til 100 (effekt opleves hele tiden). Skindex-scores rapporteres som tre skala-scores, svarende til de tre domæner; en skalascore er gennemsnittet af en patients svar på emner i et givet domæne.

Fem særskilte kategorier for Symptomer-skalaen og fire for Emotions- og Functioning-skalaerne er blevet kategoriseret som opsummeret i tabellen nedenfor:

Følelsesmæssige symptomer Fungerer Meget lidt <6 <4 <4 Mild 6-24,9 4-10,9 4-10,9 Moderat 25-49,9 11-25.9 11-32.9 Alvorlig ≥50 26-49,9 ≥33 Ekstrem ≥50