Der Wirkungsmechanismus von Chlormethin (CL)-Gel bei der Behandlung erwachsener MF-CTCL-Patienten (GR-CTCL_CL)

BEGRÜNDUNG Chlormethin ist ein topisches Alkylierungsmittel, dessen Rolle bei MF-CTCL in den letzten 40 Jahren ausführlich untersucht wurde. Obwohl seine Wirksamkeit gut belegt ist, wurden viele Sicherheitsbedenken geäußert, da es häufig zu einer verzögerten Überempfindlichkeit der Haut gegenüber wässrigen Lösungen kommt, die den längeren Einsatz von Chlormethin in der klinischen Praxis einschränkt. Es hat sich gezeigt, dass ein vollständiges Ansprechen auf topisches Chlormethin mit einem geringeren Risiko einer Krankheitsprogression verbunden ist. Dementsprechend bestätigen die klinischen Daten, dass Chlormethin-Gel eine sichere und wirksame Behandlung ist, die in frühen und fortgeschrittenen Stadien kutaner Lymphome eingesetzt werden kann. In einer Studie mit 23 Patienten mit Mycosis fungoides im Stadium IA-IIB aus einem Prüfzentrum wurde nach 9-monatiger Behandlung mit topischem Chlormethin ein Gesamtansprechen von 65,22 % verzeichnet. Darüber hinaus wurde in einer kürzlich durchgeführten multizentrischen griechischen Studie, an der 58 Patienten mit Mycosis fungoides im Stadium IA-IIB teilnahmen, eine Gesamtansprechrate von 80,8 % nach 9 Monaten Behandlung erreicht. In derselben Studie wurde auch ein besseres Ansprechen bei Patienten mit Pflastern im Vergleich zu Plaques oder Tumoren gezeigt. Leider war das Auftreten von Hautreaktionen auf Arzneimittel unabhängig von der Arzneimittelformulierung die häufigste Ursache für den Abbruch der Behandlung in Studien, in denen Chlormethin untersucht wurde, was sich negativ auf das Erreichen einer therapeutischen Reaktion auswirkte. In der Studie der Forscher war schwere Dermatitis eine der Hauptursachen für den Abbruch der Behandlung und trat bei 15,5 % der Patienten auf.

Die Reduzierung der Anwendungshäufigkeit (gemäß SmPC) und die topische Steroidanwendung stellen Strategien dar, die die Behandlung von Dermatitis ermöglichen, um Patienten auf der CL-Gel-Behandlung zu halten und einen Behandlungsabbruch zu verhindern. Das Vorhandensein oder der Schweregrad einer Dermatitis in der Studienpopulation war nicht mit der ORR verbunden, was darauf hindeutet, dass die Entwicklung einer Dermatitis keinen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion hatte. Es wurde bereits vermutet, dass Dermatitis ein prognostischer Indikator für das klinische Ansprechen sein könnte. Diese Daten unterstreichen den ungedeckten Bedarf, die Bedeutung der Dermatitis nach topischer Chlomethin-Anwendung und die dahinter stehenden immunologischen Veränderungen zu erklären und wie diese das klinische Ansprechen beeinflussen. Darüber hinaus etablierten die Forscher durch die Standardisierung einer CyTOF-Technik in CTCL-Proben aus Hautbiopsien von CTCL-Patienten die Methodik zur Identifizierung und Zählung verschiedener Zellpopulationen in situ und ihrer Wechselwirkungen mit der Tumormikroumgebung. Die vorläufigen Daten der Forscher zeigten, dass die Auswertung des Immunprofils von MF-CTCL-Patienten Unterschiede im Zellanteil ergab, was auf die Heterogenität schließen lässt, die verschiedene Stadien von MF charakterisiert.

Basierend auf den klinischen und biologischen Ergebnissen der Forscher möchten die Forscher die Veränderung des Prozentsatzes sowie des Profils bösartiger und entzündlicher Zellen durch CyTOF-Analyse weiter untersuchen und die an diesem Prozess beteiligten Signalwege (z. B. OX40, PDL1) weiter untersuchen.

Forschungsziele (klinische, biologische und vom Patienten berichtete Ergebnisse – Lebensqualität) 3.1 Klinische Ziele

3.1.1 Wirksamkeit der CL-Gel-Behandlung in der medizinischen Routinepraxis bei MF-Patienten durch:

• Bewertung des klinischen Ansprechens durch mSWAT

• Dauer des Ansprechens (definiert als das Intervall von der ersten Erfüllung der Messkriterien für CR und PR bis zum ersten Datum, an dem eine fortschreitende Erkrankung dokumentiert wird), Zeit bis zur nächsten Behandlung (TNTT: definiert als die Zeit von der Aufzeichnung der nächsten Behandlung). )
• Korrelation zwischen dem Auftreten von Dermatitis und dem klinischen Ansprechen
• Lebensqualität der Patienten
• Verbrauch von Chlormethin-Gel-Röhrchen
• Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung mit CL-Gel: Häufigkeit von Hautnebenwirkungen 3.2 Biologische Ziele Für diesen Teil der Studie wurde die prozentuale Veränderung bösartiger und entzündlicher Zellen, das Profil entzündlicher (neuer und bestehender) und bösartiger Zellen bei allen behandelten MF-Patienten untersucht Chlormethingel (mit oder ohne Dermatitis), Zytokine und Signalwege auf Einzelzellebene werden ebenfalls gemessen.

3.2.1 Beurteilungen: Auftreten von Dermatitis (vor jeder topischen Steroidanwendung) Klinisches Ansprechen (mindestens eine Verbesserung um >50 % gegenüber dem Ausgangswert) In den Monaten 6 und 12

• Bewertung der Wirkung der Chlormethin-Gel-Behandlung auf bösartige und entzündliche Zellen
• Bewertung der Auswirkungen der Behandlung mit Chlormethin-Gel auf das Profil von Th1/Th2-Zytokinen (ELISA)
• Bewertung der Auswirkungen der CL-Gel-Behandlung auf die Signalwege JAK/STAT, NF-κB AKT und MAP (Western Blotting) 3.3 Von Patienten berichtete Ergebnisse – Lebensqualität (SKINDEX-29) Veränderung der Lebensqualität (QoL) gegenüber dem Ausgangswert in den krankheitsbezogenen Symptomskalen des SKINDEX-29 der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs (EORTC) bei jedem Besuch.

3.4 Studienpopulation MF-Patienten, die mit CL-Gel als Monotherapie behandelt wurden. Das Studiendesign ist in der folgenden Abbildung dargestellt.

An dieser Studie werden 40 Patienten teilnehmen, die als Monotherapie mit CL-Gel behandelt werden.

Patienten brechen die Studienbehandlung dauerhaft ab, wenn die folgende Bedingung erfüllt ist:

• Die Patienten sind immer noch nicht in der Lage, eine reduzierte CL-Gel-Behandlung bei gleichzeitiger Gabe von Kortikosteroiden zu vertragen.

Alle Patienten werden in den ersten drei Monaten jeden Monat und danach alle drei Monate (in den Monaten 6, 9, 12) gemäß der aktuellen klinischen Praxis untersucht.

Im Falle einer Dermatitis wird dem Patienten empfohlen, die Behandlung mit reduzierter Häufigkeit jeden zweiten oder dritten Tag fortzusetzen. Steroide werden nur dann eingesetzt, wenn der reduzierte Zeitplan nicht ausreicht. Eine vorübergehende Behandlungsunterbrechung kann für einen Zeitraum von 2 Wochen erfolgen und anschließend kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.

3.5 Forschungsziele (detailliert) Klinische, biologische und Lebensqualität des Patienten 3.5.1 Klinisches Ziel

• Wirksamkeit der CL-Gel-Behandlung in der routinemäßigen medizinischen Praxis bei MF-Patienten: Gesamtansprechrate (ORR), definiert als der Anteil der Patienten, die eine CR oder PR (mindestens >50 % Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert) erreichten, an allen Patienten, bestimmt durch mSWAT, innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der CL-Gel-Behandlung.

• Ansprechdauer (RD), Zeit bis zur nächsten Behandlung (TNTT) im Rahmen der Studie
• Sicherheit und Verträglichkeit des Arzneimittels: Häufigkeit von Hautnebenwirkungen mit Schwerpunkt auf Dermatitis, Zeit bis zum Auftreten und Dauer der Dermatitis sowie Prozentsatz der Patienten mit Dermatitis, die am Ende der Studie weiterhin behandelt werden
• Korrelation zwischen dem Auftreten von Dermatitis und dem klinischen Ansprechen (ORR bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Chlormethin-Gel eine Dermatitis auftritt oder nicht)
• Lebensqualität der Patienten (unter Verwendung des Skindex-29-Tools), die zu Beginn und am Ende der Behandlung CL-Gel erhielten
• Der Verbrauch an Chlormethin-Gel-Tuben wird anhand der ärztlichen Verschreibung und der Aussage des Patienten geschätzt. 3.6 Biologische Ziele

Für diesen Teil der Studie wurden die prozentuale Veränderung bösartiger und entzündlicher Zellen, das Profil entzündlicher (neuer und bestehender) und bösartiger Zellen bei allen mit Chlormethin-Gel behandelten MF-Patienten (mit oder ohne Dermatitis), Zytokine und Signalwege auf Einzelzellebene untersucht wird auch gemessen bei:

• Grundlinie

  o Auftreten einer Dermatitis (vor jeder topischen Steroidanwendung)

  • Klinisches Ansprechen (mindestens eine Verbesserung um >50 % gegenüber dem Ausgangswert)
  • Im 6. und 12. Monat
• Bewertung der Wirkung der Chlormethin-Gel-Behandlung auf bösartige und entzündliche Zellen mittels Massenzytometrie (CyTOF)
• Bewertung der Auswirkungen der Behandlung mit Chlormethin-Gel auf das Profil von Th1/Th2-Zytokinen (ELISA)
• Bewertung der Auswirkungen der CL-Gel-Behandlung auf die Signalwege JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP (Western-Blot-Analyse)

Die Beschreibung der Hauthistologie, Immunhistochemie und PCR werden in der klinischen Routinepraxis zur Beurteilung bösartiger T-Zellen und der Klonalität eingesetzt.

In der explorativen Studie werden sowohl Blutproben als auch Hautbiopsien verwendet, die im Rahmen der Routineverwaltung der Patiententests entnommen werden, um den Wirkmechanismus von CL-Gel zu untersuchen (1).

• die Pathophysiologie der Dermatitis nach CL-Gel-Anwendung (2)

Wir werden das oben Gesagte mit der klinischen Wirksamkeit der CL-Gel-Behandlung (3) sowie dem Auftreten von Dermatitis und dem klinischen Ansprechen bei MF-Patienten (4) korrelieren.

Genauer

• das Profil bösartiger und entzündlicher Zellen durch Charakterisierung der Immunzellen, die aus Einzelzellsuspensionen aus Biopsien und/oder PBMCs stammen, mittels Massenzytometrie

Die beteiligten Signalwege, wie JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP-Kinasen, durch Identifizierung des Phosphorylierungsstatus beteiligter Proteine ​​durch Western-Blot-Analysen

3.7 Von Patienten berichtete Ergebnisse – Lebensqualität (SKINDEX-29) Definition: Veränderung der Lebensqualität (QoL) gegenüber dem Ausgangswert in den krankheitsbezogenen Symptomskalen der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs (EORTC) des SKINDEX-29 zu jedem Zeitpunkt besuchen.

Der Skindex-29 ist ein hautkrankheitsspezifischer Fragebogen, der die Auswirkungen von Hautkrankheiten auf die Lebensqualität des Patienten umfassend bewertet. Es wurde speziell entwickelt, um Veränderungen im Laufe der Zeit sowie Unterschiede zwischen Patienten mit unterschiedlichen Hauterkrankungen zu erkennen. Der Fragebogen deckt Bereiche ab, die in einem Instrument zur Bewertung der Lebensqualität als entscheidend erachtet werden, wie zum Beispiel: Grad der Symptome, psychosoziale Funktionsfähigkeit und emotionaler Status. Die 29-Artikel-Version ist eine Weiterentwicklung einer früheren 61-Artikel-Version. Es wurde ursprünglich auf Englisch verfasst und bereits in andere Sprachen übersetzt und validiert. Der Skindex-29 erfragt, wie oft (nie, selten, manchmal, oft, ständig) der Patient in den letzten vier Wochen die in jedem Punkt beschriebene Wirkung erlebt hat. Sieben Items befassen sich mit der Symptomdomäne, zehn Items mit der emotionalen Domäne und zwölf Items mit der Funktionsdomäne. Alle Antworten werden auf eine lineare Skala von 100 transformiert, die von 0 (keine Wirkung) bis 100 (Wirkung ständig spürbar) reicht. Skindex-Scores werden als drei Skalen-Scores angegeben, die den drei Domänen entsprechen; Ein Skalenwert ist der Durchschnitt der Antworten eines Patienten auf Elemente in einem bestimmten Bereich.

Fünf verschiedene Kategorien für die Symptomskala und vier für die Emotionen- und Funktionsskalen wurden kategorisiert, wie in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Emotionale Symptome Funktionsfähigkeit Sehr gering <6 <4 <4 Leicht 6-24,9 4-10,9 4-10,9 Mäßig 25-49,9 11-25.9 11-32.9 Schwer ≥50 26–49,9 ≥33 Extrem ≥50