Verkningsmekanismen för klormetingel (CL) vid behandling av MF-CTCL vuxna patienter (GR-CTCL_CL)

RATIONAL Klormetin är ett topiskt alkyleringsmedel vars roll i MF-CTCL har studerats omfattande under de senaste 40 åren. Även om dess effektivitet är väl etablerad, har många säkerhetsproblem väckts på grund av höga frekvenser av fördröjd kutan överkänslighet mot vattenlösningar som begränsar den långvariga användningen av klormetin i klinisk praxis. Det har visat sig att fullständig respons på lokal klormetin är associerad med lägre risk för sjukdomsprogression. Följaktligen bekräftar kliniska data att klormetingel är en säker och effektiv behandling som kan användas i tidiga och avancerade stadier av kutana lymfom. I en studie av 23 patienter med stadium IA-IIB mycosis fungoides från forskarcentrum registrerades ett totalt svar på 65,22 % vid 9 månaders behandling med topikal klormetin. I en nyligen genomförd grekisk studie som inkluderade 58 patienter med stadium IA-IIB mycosis fungoides uppnåddes dessutom en total svarsfrekvens på 80,8 % vid 9 månaders behandling. I samma studie visades också bättre svar hos patienter med plåster jämfört med plack eller tumörer. Tyvärr var förekomsten av hudläkemedelsreaktioner den främsta orsaken till att behandlingen avbröts i studier som utvärderade klormetin oavsett läkemedelsformulering, vilket negativt påverkade uppnåendet av ett terapeutiskt svar. I utredarnas studie var svår dermatit en av de främsta orsakerna till att behandlingen avbröts, och förekom hos 15,5 % av patienterna.

Minskad appliceringsfrekvens (enligt produktresumén) och topikal steroidanvändning representerar strategier som möjliggör hantering av dermatit för att bibehålla patienter på CL-gelbehandling och förhindra att behandlingen avbryts. Förekomsten eller svårighetsgraden av dermatit i studiepopulationen var inte associerad med ORR, vilket tyder på att utvecklingen av dermatit inte påverkade sannolikheten för svar. Det har tidigare föreslagits att dermatit kan vara en prognostisk indikator för kliniskt svar. Dessa data belyser det ouppfyllda behovet av att förklara betydelsen av dermatit efter topikal klometinapplicering och de immunologiska förändringarna bakom och hur dessa påverkar det kliniska svaret. Dessutom genom att standardisera en CyTOF-teknik i CTCL-prover från hudbiopsier av CTCL-patienter, etablerade utredarna metodiken för identifiering och uppräkning av olika cellpopulationer in situ och deras interaktioner med tumörmikromiljön. Utredarnas preliminära data visade att utvärderingen av MF-CTCL-patienters immunprofil avslöjade skillnader i cellproportion som pekar ut den heterogenitet som kännetecknar olika stadier av MF.

Baserat på utredarnas kliniska och biologiska resultat vill utredarna ytterligare undersöka förändringen i procentandelen samt profilen av maligna och inflammatoriska celler genom CyTOF-analys och ytterligare undersöka vägarna (t.ex. OX40, PDL1) som är involverade i denna process.

FORSKNINGSMÅL (KLINISKA, BIOLOGISKA OCH PATIENTRAPPORTERADE RESULTAT - LIVSKVALITET) 3.1 Kliniska mål

3.1.1 Effektiviteten av CL-gelbehandling i rutinmedicinsk praxis hos MF-patienter genom:

• Utvärdering av klinisk respons med mSWAT

• Varaktighet av svar (definierat som intervallet från det att tidsmätningskriterierna för CR och PR först uppfylls till det första datumet då progressiv sjukdom dokumenteras), tid till nästa behandling (TNTT: definieras som tiden från det att nästa behandling registreras )
• Korrelation mellan dermatitförekomst och kliniskt svar
• patienternas livskvalitet
• Konsumtion av klormetingelrör
• säkerhet och tolerabilitet av behandlingen med CL-gel: frekvens av hudbiverkningar 3.2 Biologiska mål För denna del av studien den procentuella förändringen av maligna och inflammatoriska celler, profilen av inflammatoriska (nya och befintliga) och maligna celler hos alla MF-patienter som behandlas med klormetingel (med eller utan dermatit), cytokiner och signalvägar på en cellnivå kommer också att mätas.

3.2.1 Bedömningar Förekomst av dermatit (före eventuell applicering av topikala steroider) Kliniskt svar (minst poäng >50 % förbättring från baslinjen) Vid månader 6 och 12

• Utvärdering av effekten av klormetingelbehandling på maligna och inflammatoriska celler
• Utvärdering av effekten av behandling med klormetingel visar på profilen för Th1/Th2-cytokiner (ELISA)
• Utvärdering av effekten som CL-gelbehandling utövar på JAK/STAT, NF-κB AKT, MAP-signalvägarna (Western Blotting) 3.3 Patientrapporterade resultat - livskvalitet (SKINDEX-29) Livskvalitetsförändring (QoL) från Baseline i European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) sjukdomsrelaterade symtomskalor av SKINDEX-29 vid varje besök.

3.4 Studiepopulation MF-patienter behandlade med CL-gel som monoterapi. Studiedesign presenteras i figuren nedan.

Denna studie kommer att omfatta 40 patienter som behandlas med CL-gel som monoterapi.

Patienterna kommer att avbryta studiebehandlingen permanent om följande villkor är uppfyllt:

• Patienter kan fortfarande inte tolerera CL-gelbehandling med minskad frekvens vid samtidig administrering av kortikosteroider.

Alla patienter kommer att utvärderas varje månad under de första tre månaderna, och var tredje månad därefter (efter månaderna 6, 9, 12), enligt nuvarande klinisk praxis.

Vid dermatit uppmuntras patienten att fortsätta behandlingen med minskad frekvens varannan dag eller var tredje dag. Steroider kommer endast att användas om det reducerade schemat inte är tillräckligt. Ett tillfälligt behandlingsavbrott kan inträffa under en period av 2 veckor och sedan kan behandlingen återupptas.

3.5 Forskningsmål (detaljerad) Klinisk, biologisk och patientlivskvalitet 3.5.1 Klinisk målsättning

• Effektiviteten av CL-gelbehandling i rutinmedicinsk praxis hos MF-patienter: Total Response Rate (ORR), definierad som andelen patienter som uppnådde en CR eller PR (minst poäng >50 % förbättring från baslinjen), hos alla patienter bestämt av mSWAT, inom 12 månader efter starten av CL-gelbehandling.

• Duration of response (RD), tid till nästa behandling (TNTT) inom ramen för prövningen
• Läkemedlets säkerhet och tolerabilitet: Frekvens av hudbiverkningar med fokus på dermatit, tid till uppkomst och varaktighet av dermatit samt andelen patienter med dermatit som återstår på behandling i slutet av studien
• Korrelation mellan förekomst av dermatit och kliniskt svar (ORR hos patienter som upplever eller inte upplever dermatit under behandling med klormetingel)
• livskvalitet för patienterna (med hjälp av Skindex-29-verktyget) som får CL-gel vid baslinjen och i slutet av behandlingen
• Förbrukning av klormetingelrör uppskattad utifrån recept och patientutlåtande 3.6 Biologiska mål

För denna del av studien den procentuella förändringen av maligna och inflammatoriska celler, profilen av inflammatoriska (nya och befintliga) och maligna celler hos alla MF-patienter som behandlats med klormetingel (med eller utan dermatit), cytokiner och signalvägar på en encellsnivå kommer också att mätas vid:

• Baslinje

  o Förekomst av dermatit (före applicering av topikala steroider)

  • Kliniskt svar (minst poäng >50 % förbättring från baslinjen)
  • Månad 6 och 12
• Utvärdering av effekten av klormetingelbehandling på maligna och inflammatoriska celler med hjälp av masscytometri (CyTOF)
• Utvärdering av effekten av behandling med klormetingel visar på profilen för Th1/Th2-cytokiner (ELISA)
• Utvärdering av effekten som CL-gelbehandling utövar på signalvägarna JAK/STAT, NF-KB, AKT, MAP (western blot-analys)

Hudhistologibeskrivning, immunhistokemi och PCR används i klinisk rutinpraxis för att bedöma maligna T-celler och klonalitet.

Den explorativa studien kommer att använda både blodprover och hudbiopsier tagna enligt rutinmässig hantering av patienttesterna för studien av • CL-gelens verkningsmekanism (1)

• patofysiologin för dermatit efter applicering av CL-gel (2)

Vi kommer att korrelera ovanstående med den kliniska effektiviteten av CL-gelbehandling (3) samt förekomst av dermatit och kliniskt svar hos MF-patienter (4).

Mer specifikt

• profilen av maligna celler och inflammatoriska celler genom att karakterisera immunceller som härrör från encellssuspensioner från biopsier och/eller PBMC genom masscytometri

De involverade signalvägarna, såsom JAK/STAT, NF-KB, AKT, MAP kinaser genom att identifiera fosforyleringsstatusen för implicerade proteiner genom Western blot-analyser

3.7 Patientrapporterade resultat - livskvalitet (SKINDEX-29) Definition: Livskvalitetsförändring (QoL) från baslinjen i den europeiska organisationen för forskning och behandling av cancer (EORTC) sjukdomsrelaterade symtomskalor av SKINDEX-29 vid varje besök.

Skindex-29 är ett hudsjukdomsspecifikt frågeformulär som utförligt bedömer effekterna av hudsjukdomar på patientens livskvalitet. Den har utvecklats speciellt för att upptäcka förändringar över tid, såväl som skillnader mellan patienter med olika hudsjukdomar. Frågeformuläret täcker områden som anses vara avgörande i ett instrument utformat för att utvärdera livskvalitet, såsom: grad av symtom, psykosocial funktion och emotionell status. Versionen med 29 artiklar är en förfining av en tidigare version med 61 artiklar. Den skrevs ursprungligen på engelska och har redan översatts och validerats på andra språk. Skindex-29-förfrågningarna om hur ofta (Aldrig, Sällan, Ibland, Ofta, Hela tiden) under de föregående fyra veckorna patienten upplevde den effekt som beskrivs i varje punkt. Sju objekt tar upp Symptom-domänen, tio objekt till Emotional-domänen och tolv objekt till Functioning-domänen. Alla svar omvandlas till en linjär skala på 100 som varierar från 0 (ingen effekt) till 100 (effekt upplevs hela tiden). Skindex-poäng rapporteras som tre skalpoäng, motsvarande de tre domänerna; en skalpoäng är medelvärdet av en patients svar på objekt i en given domän.

Fem distinkta kategorier för Symptom-skalan och fyra för Emotions and Functioning-skalorna har kategoriserats som sammanfattas i tabellen nedan:

Känslomässiga symtom Fungerar väldigt lite <6 <4 <4 Lätt 6-24,9 4-10,9 4-10,9 Måttlig 25-49,9 11-25.9 11-32.9 Svår ≥50 26-49,9 ≥33 Extrem ≥50