Il meccanismo d'azione del gel alla clormetina (CL) nel trattamento dei pazienti adulti con MF-CTCL (GR-CTCL_CL)

MOTIVAZIONE La clormetina è un agente alchilante topico il cui ruolo nell'MF-CTCL è stato ampiamente studiato negli ultimi 40 anni. Sebbene la sua efficacia sia ben consolidata, sono stati sollevati molti dubbi sulla sicurezza a causa degli alti tassi di ipersensibilità cutanea ritardata alle soluzioni acquose che limitano l’uso prolungato della clormetina nella pratica clinica. È stato dimostrato che la risposta completa alla clormetina topica è associata a un minor rischio di progressione della malattia. Di conseguenza, i dati clinici confermano che il gel alla clormetina è un trattamento sicuro ed efficace, da utilizzare negli stadi iniziali e avanzati dei linfomi cutanei. In uno studio su 23 pazienti con micosi fungoide di stadio IA-IIB condotto dal centro di ricerca è stata registrata una risposta complessiva del 65,22% a 9 mesi di trattamento con clormetina topica. Inoltre, in un recente studio multicentrico greco che ha incluso 58 pazienti affetti da micosi fungoide allo stadio IA-IIB è stato ottenuto un tasso di risposta globale dell'80,8% a 9 mesi di trattamento. Nello stesso studio è stata anche descritta una migliore risposta nei pazienti con cerotti rispetto a quelli con placche o tumori. Sfortunatamente, il verificarsi di reazioni cutanee ai farmaci è stata la principale causa di interruzione del trattamento negli studi che hanno valutato la clormetina indipendentemente dalla formulazione del farmaco, influenzando negativamente il raggiungimento di una risposta terapeutica. Nello studio dei ricercatori, la dermatite grave è stata una delle principali cause di interruzione del trattamento, verificandosi nel 15,5% dei pazienti.

La riduzione della frequenza di applicazione (come da RCP) e l'uso topico di steroidi rappresentano strategie che consentono la gestione della dermatite al fine di mantenere i pazienti in trattamento con CL gel e prevenire l'interruzione del trattamento. La presenza o la gravità della dermatite nella popolazione in studio non era associata all’ORR, indicando che lo sviluppo della dermatite non ha influenzato la probabilità di risposta. È stato precedentemente suggerito che la dermatite possa essere un indicatore prognostico per la risposta clinica. Questi dati evidenziano la necessità insoddisfatta di spiegare il significato della dermatite dopo l’applicazione topica di clometina e i cambiamenti immunologici che ne derivano e come questi influenzano la risposta clinica. Inoltre, standardizzando una tecnica CyTOF in campioni CTCL provenienti da biopsie cutanee di pazienti affetti da CTCL, i ricercatori hanno stabilito la metodologia per l'identificazione e l'enumerazione di diverse popolazioni cellulari in situ e le loro interazioni con il microambiente tumorale. I dati preliminari dei ricercatori hanno dimostrato che la valutazione del profilo immunitario dei pazienti con MF-CTCL ha rivelato differenze nella proporzione cellulare, evidenziando l'eterogeneità che caratterizza i diversi stadi della MF.

Sulla base dei risultati clinici e biologici dei ricercatori, i ricercatori vorrebbero esaminare ulteriormente la variazione della percentuale e il profilo delle cellule maligne e infiammatorie mediante analisi CyTOF e indagare ulteriormente i percorsi (ad es. OX40, PDL1) coinvolti in questo processo.

OBIETTIVI DELLA RICERCA (ESITI CLINICI, BIOLOGICI E RIFERITI DAL PAZIENTE - QUALITÀ DELLA VITA) 3.1 Obiettivi clinici

3.1.1 Efficacia del trattamento con gel CL nella pratica medica di routine nei pazienti con MF mediante:

• Valutazione della risposta clinica mediante mSWAT

• Durata della risposta (definita come l'intervallo di tempo dal momento in cui i criteri di misurazione per CR e PR vengono soddisfatti per la prima volta fino alla prima data in cui viene documentata la progressione della malattia), tempo al trattamento successivo (TNTT: definito come il tempo dal momento in cui viene registrato il trattamento successivo )
• Correlazione tra insorgenza di dermatite e risposta clinica
• qualità della vita dei pazienti
• Consumo del tubo di gel alla clormetina
• sicurezza e tollerabilità del trattamento con CL gel: frequenza degli effetti collaterali cutanei 3.2 Obiettivi biologici Per questa parte dello studio la variazione percentuale delle cellule maligne e infiammatorie, profilo delle cellule infiammatorie (nuove ed esistenti) e maligne in tutti i pazienti con MF trattati con Verranno inoltre misurati il ​​gel di clormetina (con o senza dermatite), le citochine e le vie di segnalazione a livello di singola cellula.

3.2.1 Valutazioni Presenza di dermatite (prima di qualsiasi applicazione di steroidi topici) Risposta clinica (almeno punteggio >50% di miglioramento rispetto al basale) Ai mesi 6 e 12

• Valutazione dell'impatto del trattamento con gel alla clormetina sulle cellule maligne e infiammatorie
• Valutazione dell'impatto del trattamento con gel con clormetina sul profilo delle citochine Th1/Th2 (ELISA)
• Valutazione dell'impatto che il trattamento con gel CL esercita sulle vie di segnalazione JAK/STAT, NF-κB AKT, MAP (Western Blotting) 3.3 Risultati riferiti dal paziente - qualità della vita (SKINDEX-29) Cambiamento della qualità della vita (QoL) rispetto al basale nelle scale dei sintomi correlati alla malattia dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC) SKINDEX-29 ad ogni visita.

3.4 Popolazione dello studio Pazienti con MF trattati con gel CL in monoterapia. Il disegno dello studio è presentato nella figura seguente.

Questo studio includerà 40 pazienti trattati con gel CL in monoterapia.

I pazienti interromperanno definitivamente il trattamento in studio se viene soddisfatta la seguente condizione:

• I pazienti non sono ancora in grado di tollerare il trattamento con gel CL a frequenza ridotta con la co-somministrazione di corticosteroidi.

Tutti i pazienti saranno valutati ogni mese per i primi tre mesi e successivamente ogni 3 mesi (ai mesi 6, 9, 12), come da pratica clinica corrente.

In caso di dermatite si consiglia al paziente di proseguire il trattamento con frequenza ridotta a giorni alterni o ogni tre giorni. Gli steroidi verranno utilizzati solo se il programma ridotto non è sufficiente. Potrebbe verificarsi una temporanea interruzione del trattamento per un periodo di 2 settimane e successivamente il trattamento potrà essere ripreso.

3.5 Obiettivi della ricerca (dettagliati) Clinica, biologica e qualità di vita del paziente 3.5.1 Obiettivo clinico

• Efficacia del trattamento con gel CL nella pratica medica di routine nei pazienti con MF: tasso di risposta globale (ORR), definito come la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una CR o PR (almeno un punteggio di miglioramento >50% rispetto al basale), in tutti i pazienti determinato da mSWAT, entro 12 mesi dall'inizio del trattamento con gel CL.

• Durata della risposta (RD), tempo al trattamento successivo (TNTT) nell'ambito dello studio
• sicurezza e tollerabilità del farmaco: frequenza degli effetti collaterali cutanei con particolare attenzione alla dermatite, tempo di insorgenza e durata della dermatite, nonché percentuale di pazienti con dermatite rimasti in trattamento alla fine dello studio
• Correlazione tra insorgenza di dermatite e risposta clinica (ORR in pazienti che hanno manifestato o meno dermatite durante il trattamento con gel di clormetina)
• qualità della vita dei pazienti (utilizzando lo strumento Skindex-29) che ricevono il gel CL al basale e alla fine del trattamento
• Consumo del tubetto di gel di clormetina stimato in base alla prescrizione medica e alle dichiarazioni dei pazienti 3.6 Obiettivi biologici

Per questa parte dello studio la variazione percentuale delle cellule maligne e infiammatorie, il profilo delle cellule infiammatorie (nuove ed esistenti) e maligne in tutti i pazienti con MF trattati con gel di clormetina (con o senza dermatite), citochine e vie di segnalazione a livello di singola cellula sarà misurato anche a:

• Linea di base

  o Presenza di dermatite (prima di qualsiasi applicazione di steroidi topici)

  • Risposta clinica (almeno punteggio di miglioramento >50% rispetto al basale)
  • Ai mesi 6 e 12
• Valutazione dell'impatto del trattamento con gel alla clormetina sulle cellule maligne e infiammatorie mediante citometria di massa (CyTOF)
• Valutazione dell'impatto del trattamento con gel con clormetina sul profilo delle citochine Th1/Th2 (ELISA)
• Valutazione dell'impatto che il trattamento con gel CL esercita sulle vie di segnalazione JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP (analisi western blot)

La descrizione dell'istologia cutanea, l'immunoistochimica e la PCR sono utilizzate nella pratica clinica di routine per valutare le cellule T maligne e la clonalità.

Lo studio esplorativo utilizzerà sia campioni di sangue che biopsie cutanee prelevate come da gestione di routine dei test sui pazienti per lo studio del • Meccanismo d'azione del gel CL (1)

• la fisiopatologia della dermatite dopo l'applicazione del gel CL (2)

Correleremo quanto sopra con l'efficacia clinica del trattamento con gel CL (3), nonché con la comparsa di dermatiti e la risposta clinica nei pazienti con MF (4).

Più specificamente

• il profilo delle cellule maligne e infiammatorie, caratterizzando le cellule immunitarie derivanti da sospensioni cellulari singole da biopsie e/o PBMC mediante citometria di massa

Le vie di segnalazione coinvolte, come JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP chinasi, identificando lo stato di fosforilazione delle proteine ​​implicate mediante analisi Western blot

3.7 Risultati riferiti dai pazienti - qualità della vita (SKINDEX-29) Definizione: cambiamento della qualità della vita (QoL) rispetto al basale nelle scale dei sintomi correlati alla malattia dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC) dello SKINDEX-29 a ogni visita.

Lo Skindex-29 è un questionario specifico per le malattie della pelle che valuta in modo completo gli effetti delle malattie della pelle sulla qualità della vita del paziente. È stato sviluppato appositamente per rilevare i cambiamenti nel tempo, nonché le differenze tra pazienti con diverse malattie della pelle. Il questionario copre aree considerate cruciali in uno strumento progettato per valutare la qualità della vita, quali: grado dei sintomi, funzionamento psicosociale e stato emotivo. La versione a 29 voci è un perfezionamento della precedente versione a 61 voci. È stato originariamente scritto in inglese ed è già stato tradotto e convalidato in altre lingue. Lo Skindex-29 indaga sulla frequenza con cui (Mai, Raramente, A volte, Spesso, Sempre) durante le quattro settimane precedenti il ​​paziente ha sperimentato l'effetto descritto in ciascun elemento. Sette item riguardano il dominio dei Sintomi, dieci item il dominio Emozionale e dodici item il dominio del Funzionamento. Tutte le risposte vengono trasformate in una scala lineare di 100 che varia da 0 (nessun effetto) a 100 (effetto sperimentato continuamente). I punteggi Skindex sono riportati come punteggi su tre scale, corrispondenti ai tre domini; un punteggio della scala è la media delle risposte di un paziente agli elementi in un dato dominio.

Cinque categorie distinte per la scala Sintomi e quattro per le scale Emozioni e Funzionamento sono state classificate come riepilogato nella tabella seguente:

Sintomi emotivi Funzionamento Molto poco <6 <4 <4 Lieve 6-24,9 4-10,9 4-10,9 Moderato 25-49,9 11-25.9 11-32.9 Grave ≥50 26-49,9 ≥33 Estremo ≥50