Le mécanisme d'action du gel de chlorméthine (CL) dans le traitement des patients adultes MF-CTCL (GR-CTCL_CL)

JUSTIFICATION La chlorméthine est un agent alkylant topique dont le rôle dans le MF-CTCL a été largement étudié au cours des 40 dernières années. Bien que son efficacité soit bien établie, de nombreux problèmes de sécurité ont été soulevés en raison des taux élevés d'hypersensibilité cutanée retardée aux solutions aqueuses qui limitent l'utilisation prolongée de la chlorméthine en pratique clinique. Il a été démontré qu'une réponse complète à la chlorméthine topique est associée à un risque plus faible de progression de la maladie. En conséquence, les données cliniques confirment que le gel de chlorméthine est un traitement sûr et efficace, utilisé aux stades précoces et avancés des lymphomes cutanés. Dans une étude portant sur 23 patients atteints de mycosis fongoïde de stade IA-IIB du centre des enquêteurs, une réponse globale de 65,22 % à 9 mois de traitement par chlorméthine topique a été enregistrée. De plus, dans une récente étude grecque multicentrique incluant 58 patients atteints de mycosis fongoïde de stade IA-IIB, un taux de réponse global de 80,8 % après 9 mois de traitement a été obtenu. Dans la même étude, une meilleure réponse chez les patients présentant des patchs par rapport aux plaques ou aux tumeurs a également été décrite. Malheureusement, la survenue de réactions cutanées aux médicaments était la principale cause d'arrêt du traitement dans les études évaluant la chlorméthine, quelle que soit la formulation du médicament, affectant négativement l'obtention d'une réponse thérapeutique. Dans l'étude des enquêteurs, la dermatite sévère était l'une des principales causes d'arrêt du traitement, survenant chez 15,5 % des patients.

La diminution de la fréquence d'application (selon le RCP) et l'utilisation de stéroïdes topiques représentent des stratégies permettant la prise en charge de la dermatite afin de maintenir les patients sous traitement par gel CL et de prévenir l'arrêt du traitement. La présence ou la gravité d'une dermatite dans la population étudiée n'était pas associée au TRO, ce qui indique que le développement de la dermatite n'affectait pas la probabilité de réponse. Il a déjà été suggéré que la dermatite pourrait être un indicateur pronostique de la réponse clinique. Ces données mettent en évidence le besoin non satisfait d'expliquer l'importance de la dermatite après l'application topique de chlométhine et les changements immunologiques qui en découlent et comment ceux-ci affectent la réponse clinique. De plus, en standardisant une technique CyTOF dans des échantillons CTCL provenant de biopsies cutanées de patients CTCL, les enquêteurs ont établi la méthodologie d'identification et de dénombrement de différentes populations de cellules in situ et leurs interactions avec le microenvironnement tumoral. Les données préliminaires des enquêteurs ont démontré que l'évaluation du profil immunitaire des patients MF-CTCL a révélé des différences dans la proportion de cellules, mettant en évidence l'hétérogénéité qui caractérise les différents stades de la MF.

Sur la base des résultats cliniques et biologiques des enquêteurs, les enquêteurs aimeraient examiner plus en détail le changement du pourcentage ainsi que le profil des cellules malignes et inflammatoires par analyse CyTOF et étudier plus en détail les voies (par exemple OX40, PDL1) impliquées dans ce processus.

OBJECTIFS DE RECHERCHE (RÉSULTATS CLINIQUES, BIOLOGIQUES ET RAPPORTÉS PAR LES PATIENTS - QUALITÉ DE VIE) 3.1 Objectifs cliniques

3.1.1 Efficacité du traitement au gel CL dans la pratique médicale de routine chez les patients atteints de MF par :

• Évaluation de la réponse clinique par mSWAT

• Durée de la réponse (définie comme l'intervalle entre le moment où les critères de mesure de la RC et de la RP sont remplis pour la première fois jusqu'à la première date à laquelle la progression de la maladie est documentée), le temps jusqu'au prochain traitement (TNTT : défini comme le temps écoulé entre le moment où le traitement suivant est enregistré )
• Corrélation entre l'apparition d'une dermatite et la réponse clinique
• qualité de vie des patients
• Consommation du tube de gel de chlorméthine
• sécurité et tolérabilité du traitement par gel CL : fréquence des effets secondaires cutanés 3.2 Objectifs biologiques Pour cette partie de l'étude, le pourcentage de variation des cellules malignes et inflammatoires, le profil des cellules inflammatoires (nouvelles et existantes) et malignes chez tous les patients MF traités avec le gel de chlorméthine (avec ou sans dermatite), les cytokines et les voies de signalisation au niveau d'une seule cellule seront également mesurés.

3.2.1 Évaluations Apparition d'une dermatite (avant toute application topique de stéroïdes) Réponse clinique (au moins score d'amélioration > 50 % par rapport à la valeur initiale) Aux mois 6 et 12

• Évaluation de l'impact du traitement au gel de chlorméthine sur les cellules malignes et inflammatoires
• Évaluation de l'impact des résultats du traitement au gel de chlorméthine sur le profil des cytokines Th1/Th2 (ELISA)
• Évaluation de l'impact que le traitement au gel CL exerce sur les voies de signalisation JAK/STAT, NF-κB AKT, MAP (Western Blotting) 3.3 Résultats rapportés par les patients - qualité de vie (SKINDEX-29) Changement de la qualité de vie (QoL) par rapport à la ligne de base dans les échelles de symptômes liés à la maladie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) du SKINDEX-29 à chaque visite.

3.4 Population d'étude Patients MF traités avec le gel CL en monothérapie. La conception de l'étude est présentée dans la figure ci-dessous.

Cette étude inclura 40 patients traités par gel CL en monothérapie.

Les patients arrêteront définitivement le traitement à l'étude si la condition suivante est remplie :

• Les patients sont toujours incapables de tolérer un traitement au gel CL à fréquence réduite avec la co-administration de corticostéroïdes.

Tous les patients seront évalués chaque mois pendant les trois premiers mois, et tous les 3 mois par la suite (aux mois 6, 9, 12), selon la pratique clinique actuelle.

En cas de dermatite, le patient est encouragé à poursuivre le traitement à fréquence réduite, tous les deux jours ou tous les trois jours. Les stéroïdes ne seront utilisés que si le programme réduit n'est pas suffisant. Une interruption temporaire du traitement peut survenir pendant une période de 2 semaines, puis le traitement peut être repris.

3.5 Objectifs de recherche (détaillés) Qualité de vie clinique, biologique et des patients 3.5.1 Objectif clinique

• Efficacité du traitement par gel CL dans la pratique médicale de routine chez les patients atteints de MF : taux de réponse globale (ORR), défini comme la proportion de patients ayant obtenu une RC ou une RP (au moins un score > 50 % d'amélioration par rapport à la ligne de base), chez tous les patients, déterminé par mSWAT, dans les 12 mois suivant le début du traitement au gel CL.

• Durée de réponse (RD), délai jusqu'au prochain traitement (TNTT) dans le cadre de l'essai
• sécurité et tolérabilité du médicament : fréquence des effets secondaires cutanés avec un accent sur la dermatite, le délai d'apparition et la durée de la dermatite ainsi que le pourcentage de patients atteints de dermatite restant sous traitement à la fin de l'étude
• Corrélation entre la survenue d'une dermatite et la réponse clinique (ORR chez les patients présentant ou non une dermatite lors d'un traitement par gel de chlorméthine)
• qualité de vie des patients (à l'aide de l'outil Skindex-29) recevant le gel CL au départ et à la fin du traitement
• Consommation en tube de gel de chlorméthine estimée à partir de la prescription médicale et du témoignage du patient 3.6 Objectifs biologiques

Pour cette partie de l'étude, le pourcentage de changement des cellules malignes et inflammatoires, le profil des cellules inflammatoires (nouvelles et existantes) et malignes chez tous les patients atteints de MF traités avec du gel de chlorméthine (avec ou sans dermatite), les cytokines et les voies de signalisation au niveau d'une seule cellule. sera également mesuré à :

• Référence

  o Apparition d'une dermatite (avant toute application topique de stéroïdes)

  • Réponse clinique (au moins score > 50 % d'amélioration par rapport à la valeur initiale)
  • Aux mois 6 et 12
• Évaluation de l'impact du traitement au gel de chlorméthine sur les cellules malignes et inflammatoires par cytométrie de masse (CyTOF)
• Évaluation de l'impact des résultats du traitement au gel de chlorméthine sur le profil des cytokines Th1/Th2 (ELISA)
• Évaluation de l'impact du traitement au gel CL sur les voies de signalisation JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP (analyse Western Blot)

La description histologique cutanée, l'immunohistochimie et la PCR sont utilisées dans la pratique clinique de routine pour évaluer les cellules T malignes et la clonalité.

L'étude exploratoire utilisera à la fois des échantillons de sang et des biopsies cutanées prélevées selon la gestion de routine des tests des patients pour l'étude du mécanisme d'action du gel CL (1)

• la physiopathologie de la dermatite après application du gel CL (2)

Nous mettrons en corrélation ce qui précède avec l'efficacité clinique du traitement par gel CL (3) ainsi que l'apparition de dermatites et la réponse clinique chez les patients MF (4).

Plus précisement

• le profil des cellules malignes et inflammatoires, en caractérisant les cellules immunitaires issues de suspensions unicellulaires issues de biopsies et/ou de PBMC par cytométrie de masse

Les voies de signalisation impliquées, telles que les kinases JAK/STAT, NF-κB, AKT, MAP en identifiant l'état de phosphorylation des protéines impliquées par des analyses par Western blot

3.7 Résultats rapportés par les patients - qualité de vie (SKINDEX-29) Définition : changement de la qualité de vie (QdV) par rapport à la ligne de base dans les échelles de symptômes liés à la maladie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) du SKINDEX-29 à chaque visite.

Le Skindex-29 est un questionnaire spécifique aux maladies cutanées qui évalue de manière exhaustive les effets des maladies cutanées sur la qualité de vie des patients. Il a été spécifiquement développé pour détecter les changements au fil du temps, ainsi que les différences entre les patients atteints de différentes maladies de peau. Le questionnaire couvre des domaines considérés comme cruciaux dans un instrument conçu pour évaluer la qualité de vie, tels que : le degré des symptômes, le fonctionnement psychosocial et l'état émotionnel. La version à 29 éléments est un raffinement d'une version précédente à 61 éléments. Il a été initialement rédigé en anglais et a déjà été traduit et validé dans d’autres langues. Le Skindex-29 demande à quelle fréquence (Jamais, Rarement, Parfois, Souvent, Tout le temps) au cours des quatre semaines précédentes, le patient a ressenti l'effet décrit dans chaque élément. Sept éléments concernent le domaine Symptômes, dix éléments le domaine Émotionnel et douze éléments le domaine Fonctionnement. Toutes les réponses sont transformées sur une échelle linéaire de 100 variant de 0 (aucun effet) à 100 (effet ressenti tout le temps). Les scores Skindex sont présentés sous forme de trois scores d'échelle, correspondant aux trois domaines ; un score d'échelle est la moyenne des réponses d'un patient aux éléments d'un domaine donné.

Cinq catégories distinctes pour l'échelle des symptômes et quatre pour les échelles des émotions et du fonctionnement ont été classées comme résumé dans le tableau ci-dessous :

Symptômes émotionnels Fonctionnement Très peu <6 <4 <4 Léger 6-24,9 4-10,9 4-10,9 Modéré 25-49,9 11-25.9 11-32.9 Sévère ≥50 26-49,9 ≥33 Extrême ≥50