KRASG12C 変異を有する進行性固形腫瘍患者を対象とした GH21 と D-1553 の併用の第 Ib/II 相試験

包含基準:

1. 患者またはその法定代理人は、書面によるインフォームドコンセントを理解し、自発的に署名することができます（この研究および研究手順を開始する前に）。
2. 年齢 18 歳以上、男性または女性。
3. 用量漸増段階（ステージIb）：以前に標準治療に失敗した患者、標準治療を受けていない患者、または標準治療に不耐性の患者におけるKRASG12C変異を有する進行性固形腫瘍。

4. 用量拡大フェーズ (フェーズ II) :

   コホート 1: KRASG12C 変異を伴う進行性非小細胞肺がん (NSCLC)。 。

   コホート 2: KRASG12C 変異を伴う G12Ci ナイーブ進行固形腫瘍。 コホート 3: G12Ci は KRASG12C で進行固形腫瘍を治療しました。

5. 患者は、RECIST v1.1 の定義を満たす測定可能な病変を少なくとも 1 つ有している必要があります（以前の放射線治療の領域またはその他の局所的な治療部位に位置する腫瘍病変は、病変の明確な進行がない限り、通常、測定可能な病変とはみなされません）。 ;
6. 予想生存期間 3 か月以上。
7. ECOG 体力スコア: 0-1;

8. 患者は、次のように定義される適切な臓器機能を備えている必要があります。

   顆粒球コロニー刺激因子のサポートなしで、14 日以内の血液絶対好中球数 (ANC) ≥1.5×109/L。 14 日以内に輸血がなく、トロンボポエチン (TPO) およびインターロイキン 11 (IL-11) を使用せずに血小板が 100×109/L 以上である。ヘモグロビン ≥90 g/L、14 日以内の輸血なし、エリスロポエチン (EPO) なし。腎臓 血清クレアチニンが正常上限値（ULN）の 1.5 倍以下、または修正コッククロフト・ゴート式を使用して計算されたクレアチニンクリアランスが 60ml/分以上、または MDRD 式により推定された eGFRが 60ml/分以上。肝アルブミン≧3.0 g/dL;総ビリルビン ≤1.5×ULN; 肝転移のある患者では、総ビリルビン≦2.5×ULN。 AST/ALT≤2.5 x ULN;肝転移のある患者では、AST/ALT≤5×ULN。凝固機能 国際正規化比 (INR) およびプロトロンビン時間 (PT) ≤ 1.5x ULN、ただし患者が抗凝固剤で治療を受けている場合を除く (INR < 2.5x ULN) PT または PTT は、抗凝固剤の使用が意図されている治療範囲内にあります。活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN、ただし患者が抗凝固薬で治療を受けている場合を除く（APTT<2.5×ULN） ＰＴまたはＰＴＴは、抗凝固剤の使用が意図されている治療範囲内にある。

9. 妊娠可能年齢の妊娠可能な男女は、インフォームドコンセントに署名した時から治験薬の最終投与後6か月まで、信頼できる避妊法（ホルモン、バリア、または禁欲）を使用することに同意しなければなりません。 生殖年齢の女性の妊娠検査結果は、最初の治験薬投与前 7 日以内に陰性でなければなりません。

除外基準:

• 1. 初回投与前 3 週間以内に生物学的製剤による化学療法および抗腫瘍療法を受け、かつ初回投与前 4 週間以内に放射線療法や内分泌療法などの抗腫瘍剤を受けている。ただし、以下を除く。研究薬の最初の使用の6週間前; -5半減期以内または治験薬の最初の使用前2週間以内（どちらか短い方）の経口フルオロウラシル、小分子標的薬、および抗腫瘍適応のある漢方薬または独自の漢方薬。 -治験薬の最初の使用前2週間以内の局所緩和放射線療法; 2. 初回投与前の5半減期または4週間（いずれか短い方）以内に、市販されていない他の治験薬または治療法を受けた。 3. 最初の投与前の4週間以内に主要な臓器手術（針生検を除く）または重大な外傷を受けた、または治験中に待機的手術が必要となった。 4.初回投与前2週間以内または5半減期以内のCYP3A4またはP-gpサプレッサーまたは強力な誘導剤の使用。 5. 以下の心臓病の証拠がある：急性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス術、脳血管障害、または初回投与前6か月以内の一過性虚血発作。スクリーニング時のニューヨーク心臓協会心臓機能スケールに基づくグレード III ～ IV の心不全。スクリーニング中、心エコー検査 (ECHO) により、左心室駆出率 (LVEF) ≤ 50% が示されました。

フリデリシアはスクリーニング時に調整されたQT間隔（QTcF）≧450ms（男性）、≧470ms（女性）。スクリーニング時の投薬後のコントロール不良の高血圧症（収縮期血圧≧160mmHgおよび/または拡張期血圧≧100mmHg）の存在。 6. 嚥下困難、または腸閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、短腸症候群、胃排出障害などの薬物吸収に影響を与える胃腸疾患またはその他の吸収不良状態を患っている、または初回投与前に重度の胃腸関連毒性を有しており、グレード2以下に回復する。または臨床的に重大なまたは急性の胃腸疾患が確認されている。 7. 制御されていない胸水、心嚢水、または繰り返しのドレナージ（月に 1 回以上の頻度）を必要とする胸水； 8. 活動性脳転移のある患者、または頭痛、嘔吐、めまいなどの活動性中枢神経系転移の症状のある患者は、以下の基準をすべて満たし、無症状であり、治療済みまたは未治療のCNS病変がある場合にのみ適格となります。 RECIST v1.1 によって決定された CNS 外部の測定可能な病変。治療後の安定した脳転移。治療開始前の28日間に疾患の進行または出血の証拠がなく、登録前の少なくとも14日間はステロイドホルモンおよび他の治療薬の中止と定義される。 9. 最初の投与前6か月以内に間質性肺炎、または臨床的に活動性の間質性肺疾患の何らかの証拠がある患者。 10. 脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症などの動静脈血栓症イベントが初回投与前6か月以内に発生した。 11. 他の悪性腫瘍の病歴がある（治癒し5年間再発していない上皮内皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌および上皮内子宮頸癌などを除く）。これらは研究者によって含める資格があると考えられています。エスカレーション段階。ただし、調査者が許容できると判断したものを除く）。重度のアレルギーの病歴を有する患者、または治験薬/任意の賦形剤/併用薬に対するアレルギーの病歴を有する患者、または複数の薬物に対するアレルギーの病歴を有する患者。 13. B 型肝炎ウイルス感染 (HBsAg 陽性および DNA コピー数 > 1000 IU/ml)。またはC型肝炎ウイルスに感染している（HCV抗体陽性かつHCV RNAが正常値の上限を超えている）。またはヒト免疫不全ウイルスに感染している（HIV抗体陽性）。または梅毒トレポネーマに感染している（TP-Ab陽性と定義）。 14. 抗感染症治療を必要とする活動性感染症（グレード2以上）がある、または初回投与前28日以内に38℃を超える原因不明の発熱がある。 15. 最初の投与前28日以内に研究者によって決定された自己免疫疾患の活動期。 16. 初回投与前の以前の抗腫瘍療法による毒性は、CTCAE 5.0 評価 ≤ クラス 1 に戻っていない（脱毛、グレード 2 の末梢神経障害、および/または安全性リスクを引き起こさないその他のグレード ≤ 2 の有害事象を除く）。 17. 妊娠中および授乳中の女性。 18. 研究者は、臨床的または臨床検査上の異常、あるいはこの臨床研究に参加するには不適当なその他の理由があるとみなします。