Et fase Ib/II-studie af GH21 kombineret med D-1553 hos patienter med avancerede solide tumorer, der huser KRASG12C-mutation

Inklusionskriterier:

1. Patienten eller dennes juridiske repræsentant er i stand til at forstå og frivilligt underskrive et skriftligt informeret samtykke (inden denne undersøgelse og enhver forskningsprocedure påbegyndes);
2. Alder ≥18 år gammel, mand eller kvinde;
3. Dosiseskaleringsstadium (stadie Ib): fremskredne solide tumorer med KRASG12C-mutation hos patienter, som tidligere har svigtet standardbehandling eller ikke har nogen standardbehandling eller er intolerante over for standardterapi.

4. Dosisudvidelsesfase (fase II):

   Kohorte 1: fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med KRASG12C-mutation; .

   Kohorte 2: G12Ci-naiv fremskreden solid tumor med KRASG12C-mutation. Kohorte 3: G12Ci behandlede fremskredne solide tumorer med KRASG12C.

5. Patienten skal have mindst én målbar læsion, der opfylder RECIST v1.1-definitionen (tumorlæsion lokaliseret i området for tidligere strålebehandling eller et andet lokalt regionalt behandlingssted betragtes generelt ikke som en målbar læsion, medmindre der er en sikker progression af læsionen) ;
6. Forventet overlevelse ≥3 måneder;
7. ECOG Fysisk styrkescore: 0-1;

8. Patienten skal have tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger:

   blod Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L inden for 14 dage uden støtte fra granulocytkolonistimulerende faktor; Ingen blodtransfusion inden for 14 dage, blodplader ≥100×109/L uden brug af trombopoietin (TPO) og interleukin-11 (IL-11); Hæmoglobin ≥90 g/L uden blodtransfusion inden for 14 dage, uden erythropoietin (EPO); nyre Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance ≥ 60ml/min beregnet ved hjælp af den modificerede Cockcroft-Gault-ligning eller eGFR≥ 60ml/min estimeret ved MDRD-ligningen; leveralbumin ≥3,0 g/dL; Total bilirubin ≤1,5×ULN; Hos patienter med levermetastaser, total bilirubin ≤2,5×ULN; AST/ALT≤2,5 x ULN; Hos patienter med levermetastaser, ASAT/ALT≤5×ULN; Koagulationsfunktion International Normalized Ratio (INR) og protrombintid (PT) ≤1,5×ULN, medmindre patienten behandles med antikoagulantia (INR<2,5×ULN) og PT eller PTT er inden for det terapeutiske område, hvortil antikoagulanten er beregnet til at blive brugt; Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN, medmindre patienten behandles med et antikoagulant (APTT<2,5×ULN) og PT eller PTT er inden for det terapeutiske område, som antikoagulanten er beregnet til at blive brugt til.

9. Fertile mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge pålidelig prævention (hormonel eller barriere eller abstinens) fra det tidspunkt, hvor de underskriver et informeret samtykke, indtil 6 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. Graviditetstestresultater for kvinder i den fødedygtige alder skal være negative inden for ≤7 dage før den første administration af studielægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Modtog biologiske midler af kemoterapi og antitumorterapi inden for 3 uger før den første administration, og modtog antitumorlægemidler såsom strålebehandling og endokrin behandling inden for 4 uger før den første administration, bortset fra følgende: nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før første brug af undersøgelseslægemidlet; Oral fluorouracil, små molekyle-målrettede lægemidler og kinesiske naturlægemidler eller proprietære kinesiske lægemidler med antitumorindikationer inden for 5 halveringstider eller 2 uger før den første brug af undersøgelseslægemidlet (alt efter hvad der er kortest); lokal palliativ strålebehandling inden for 2 uger før den første brug af undersøgelseslægemidlet; 2. Modtaget andre forsøgslægemidler eller behandlinger, der ikke er på markedet inden for 5 halveringstider eller 4 uger (alt efter hvad der er kortest) før den første administration; 3. Havde en større organkirurgi (eksklusive nålebiopsi) eller betydelig traume inden for 4 uger før den første dosis, eller påkrævet elektiv kirurgi under forsøget; 4. Brug af CYP3A4 eller P-gp suppressor eller stærk inducer inden for 2 uger eller 5 halveringstider før indledende administration; 5. Der er tegn på følgende hjertesygdomme: akut myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, koronar bypasstransplantation, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første administration; Grad III-IV hjertesvigt baseret på New York Heart Association Cardiac Function Scale ved screening; Under screening viste ekkokardiografi (ECHO) venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤50%.

Fridericia justerede QT-interval (QTcF) ≥450ms (mand), ≥470ms (kvinde) ved screening; Tilstedeværelsen af ​​dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg) efter medicinering ved screening; 6. Har synkebesvær eller har en gastrointestinal sygdom eller anden malabsorptionstilstand, der påvirker lægemiddelabsorptionen, såsom intestinal obstruktion, Crohns sygdom, colitis ulcerosa, korttarmssyndrom, mavetømningsforstyrrelse, eller har alvorlig gastrointestinal relateret toksicitet før første administration og ikke komme sig under grad 2; Eller bekræftet klinisk signifikant eller akut gastrointestinal sygdom; 7. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller pleural effusion, der kræver gentagen dræning (en gang om måneden eller oftere); 8. Patienter med aktive hjernemetastaser eller med symptomer på aktive metastaser i centralnervesystemet, herunder hovedpine, opkastning og vertigo, er kun kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende kriterier og er asymptomatiske og har behandlede eller ubehandlede CNS-læsioner: Tilstedeværelsen af målbare læsioner uden for CNS som bestemt af RECIST v1.1; Stabile hjernemetastaser efter behandling, defineret som ingen tegn på sygdomsprogression eller blødning i løbet af de 28 dage før påbegyndelse af behandling og seponering af steroidhormoner og andre terapeutiske midler i mindst 14 dage før indskrivning; 9. Patienter med interstitiel lungebetændelse eller tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom inden for 6 måneder før første dosis; 10. Arteriovenøse trombosehændelser, såsom cerebrovaskulære hændelser (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose og lungeemboli, forekom inden for 6 måneder før indledende administration; 11. Har en historie med andre maligne sygdomme (undtagen hudpladecellekræft in situ, som er blevet helbredt og ikke er vendt tilbage i 5 år, basalcellekarcinom og cervikal carcinom in situ osv., som af forskere anses for at være berettiget til inklusion; Dosis; eskaleringsfase, bortset fra dem, som efterforskeren anser for acceptable); 12. Patienter, der har en historie med svær allergi eller har en historie med allergi over for det eksperimentelle lægemiddel/ethvert hjælpestof/kombinationslægemiddel, eller som har en historie med allergi over for flere lægemidler; 13. Hepatitis B-virusinfektion (HBsAg-positiv og DNA-kopinummer >1000 IE/ml); Eller inficeret med hepatitis C-virus (HCV-antistofpositivt og HCV-RNA > den øvre normalgrænse); Eller inficeret med humant immundefektvirus (HIV-antistofpositivt); Eller inficeret med treponema pallidum (defineret som TP-Ab positiv); 14. Der er en aktiv infektion (≥ grad 2), der kræver anti-infektionsbehandling eller en uforklarlig feber på over 38 °C inden for 28 dage før den første dosis; 15. Aktivt stadium af autoimmun sygdom som bestemt af investigator inden for 28 dage før den første dosis; 16. Enhver toksicitet fra tidligere antitumorbehandling før indledende administration er ikke vendt tilbage til CTCAE 5.0 rating ≤ Klasse 1 (medmindre hårtab, grad 2 perifer neuropati og/eller andre grad ≤2 bivirkninger, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko); 17. Gravide og ammende kvinder; 18. Investigator vurderer, at der er nogen kliniske abnormiteter eller laboratorieabnormiteter eller andre grunde til at være uegnede til at deltage i denne kliniske undersøgelse.