Um estudo de fase Ib/II de GH21 combinado com D-1553 em pacientes com tumores sólidos avançados com mutação KRASG12C

Critério de inclusão:

1. O paciente ou seu representante legal é capaz de compreender e assinar voluntariamente um consentimento informado por escrito (antes de iniciar este estudo e qualquer procedimento de pesquisa);
2. Idade ≥18 anos, masculino ou feminino;
3. Estágio de escalonamento de dose (Estágio Ib): tumores sólidos avançados com mutação KRASG12C em pacientes que falharam anteriormente na terapia padrão ou não têm terapia padrão ou são intolerantes à terapia padrão.

4. Fase de Expansão da Dose (Fase II):

   Coorte 1: câncer de pulmão de células não pequenas avançado (NSCLC) com mutação KRASG12C; .

   Coorte 2: tumor sólido avançado ingênuo G12Ci com mutação KRASG12C. Coorte 3: G12Ci tratou tumores sólidos avançados com KRASG12C.

5. O paciente deve ter pelo menos uma lesão mensurável que atenda à definição RECIST v1.1 (lesão tumoral localizada na área de radioterapia anterior ou outro local de tratamento regional geralmente não é considerada uma lesão mensurável, a menos que haja progressão definida da lesão) ;
6. Sobrevida esperada ≥3 meses;
7. Pontuação de força física ECOG: 0-1;

8. O paciente deve ter função orgânica adequada, definida da seguinte forma:

   contagem absoluta de neutrófilos (ANC) no sangue ≥1,5×109/L em 14 dias sem o suporte do fator estimulador de colônias de granulócitos; Nenhuma transfusão de sangue em 14 dias, plaquetas ≥100×109/L sem uso de trombopoietina (TPO) e interleucina-11 (IL-11); Hemoglobina ≥90 g/L sem transfusão de sangue em 14 dias, sem eritropoetina (EPO); rim Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina ≥ 60ml/min calculada usando a equação de Cockcroft-Gault modificada ou TFGe≥ 60ml/min estimada pela equação MDRD; albumina hepática ≥3,0 g/dL; Bilirrubina total ≤1,5×ULN; Em pacientes com metástase hepática, bilirrubina total ≤2,5×ULN; AST/ALT≤2,5 x LSN; Em pacientes com metástase hepática, AST/ALT≤5×ULN; Função de coagulação Razão normalizada internacional (INR) e tempo de protrombina (TP) ≤1,5×ULN, a menos que o paciente esteja sendo tratado com anticoagulantes (INR<2,5×ULN) e PT ou PTT está dentro da faixa terapêutica para a qual o anticoagulante se destina a ser utilizado; Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5×ULN, a menos que o paciente esteja sendo tratado com um anticoagulante (APTT<2,5×ULN) e PT ou PTT está dentro da faixa terapêutica para a qual o anticoagulante se destina a ser utilizado.

9. Homens e mulheres férteis em idade fértil devem concordar em usar contracepção confiável (hormonal ou de barreira ou abstinência) desde o momento em que assinam um consentimento informado até 6 meses após a administração final do medicamento experimental. Os resultados dos testes de gravidez para mulheres em idade reprodutiva devem ser negativos ≤7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• 1. Recebeu agentes biológicos de quimioterapia e terapia antitumoral dentro de 3 semanas antes da primeira administração, e recebeu medicamentos antitumorais, como radioterapia e terapia endócrina dentro de 4 semanas antes da primeira administração, exceto para o seguinte: nitrosoureia ou mitomicina C dentro 6 semanas antes do primeiro uso do medicamento em estudo; Fluorouracila oral, medicamentos direcionados a moléculas pequenas e medicamentos fitoterápicos chineses ou medicamentos chineses proprietários com indicações antitumorais dentro de 5 meias-vidas ou 2 semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo (o que for mais curto); radioterapia paliativa local nas 2 semanas anteriores ao primeiro uso do medicamento em estudo; 2. Recebeu outros medicamentos ou tratamentos experimentais que não estão no mercado dentro de 5 meias-vidas ou 4 semanas (o que for mais curto) antes da administração inicial; 3. Teve cirurgia de grande órgão (excluindo biópsia por agulha) ou trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira dose, ou necessitou de cirurgia eletiva durante o ensaio; 4. Uso de supressor de CYP3A4 ou P-gp ou indutor forte dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas antes da administração inicial; 5. Há evidências das seguintes doenças cardíacas: infarto agudo do miocárdio, angina de peito instável, cirurgia de revascularização miocárdica, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores à primeira administração; Insuficiência cardíaca grau III-IV com base na Escala de Função Cardíaca da New York Heart Association na triagem; Durante a triagem, a ecocardiografia (ECO) mostrou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤50%.

Intervalo QT ajustado de Fridericia (QTcF) ≥450ms (masculino), ≥470ms (feminino) na triagem; A presença de hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥160mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100mmHg) após medicação na triagem; 6. Tem dificuldade para engolir ou tem uma doença gastrointestinal ou outra condição de má absorção que afeta a absorção do medicamento, como obstrução intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino curto, distúrbio de esvaziamento gástrico ou tem toxicidade gastrointestinal grave antes da primeira administração e não recuperação abaixo do grau 2; Ou doença gastrointestinal aguda ou clinicamente significativa confirmada; 7. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou derrame pleural requer drenagem repetida (uma vez por mês ou mais frequentemente); 8. Pacientes com metástases cerebrais ativas ou com sintomas de metástases ativas no sistema nervoso central, incluindo dor de cabeça, vômito e vertigem, são elegíveis apenas se atenderem a todos os critérios a seguir e forem assintomáticos e tiverem lesões do SNC tratadas ou não tratadas: A presença de lesões mensuráveis ​​fora do SNC conforme determinado pelo RECIST v1.1; Metástases cerebrais estáveis ​​após o tratamento, definidas como nenhuma evidência de progressão da doença ou sangramento durante os 28 dias anteriores ao início do tratamento e descontinuação de hormônios esteróides e outros agentes terapêuticos por pelo menos 14 dias antes da inscrição; 9. Pacientes com pneumonia intersticial, ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa, nos 6 meses anteriores à primeira dosagem; 10. Eventos de trombose arteriovenosa, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda e embolia pulmonar, ocorreram nos 6 meses anteriores à administração inicial; 11. Ter histórico de outras doenças malignas (exceto carcinoma espinocelular in situ da pele que foi curado e não recorreu há 5 anos, carcinoma basocelular e carcinoma cervical in situ, etc., que são considerados pelos pesquisadores como elegíveis para inclusão; Dose fase de escalonamento, exceto aqueles considerados aceitáveis ​​pelo investigador); 12. Pacientes com histórico de alergia grave, ou com histórico de alergia ao medicamento experimental/qualquer excipiente/medicamento combinado, ou com histórico de alergia a múltiplos medicamentos; 13. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBsAg positivo e número de cópias de DNA >1000 UI/ml); Ou infectado pelo vírus da hepatite C (anticorpo HCV positivo e RNA do HCV > limite superior do normal); Ou infectado com o vírus da imunodeficiência humana (anticorpo HIV positivo); Ou infectado com treponema pallidum (definido como TP-Ab positivo); 14. Existe uma infecção ativa (≥ grau 2) que requer tratamento anti-infeccioso ou febre inexplicável superior a 38°C nos 28 dias anteriores à primeira dose; 15. Estágio ativo da doença autoimune conforme determinado pelo investigador 28 dias antes da primeira dose; 16. Qualquer toxicidade da terapia antitumoral anterior antes da administração inicial não retornou à classificação CTCAE 5.0 ≤ Classe 1 (a menos que perda de cabelo, neuropatia periférica de grau 2 e/ou outros eventos adversos de grau ≤2 que não representem um risco de segurança); 17. Mulheres grávidas e lactantes; 18. O investigador considera que existem quaisquer anormalidades clínicas ou laboratoriais ou outros motivos que sejam inadequados para a participação neste estudo clínico.