GH21 联合 D-1553 在携带 KRASG12C 突变的晚期实体瘤患者中的 Ib/II 期研究

纳入标准：

1. 患者或其法律代表能够理解并自愿签署书面知情同意书（在开始本研究和任何研究程序之前）；
2. 年龄≥18岁，男女不限；
3. 剂量递增阶段（Ib期）：先前标准治疗失败或没有标准治疗或对标准治疗不耐受的患者中具有KRASG12C突变的晚期实体瘤。

4. 剂量扩展阶段（第二阶段）：

   第1组：具有KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）； 。

   第 2 组：具有 KRASG12C 突变的 G12Ci 初治晚期实体瘤。 第 3 组：G12Ci 使用 KRASG12C 治疗晚期实体瘤。

5. 患者必须至少有一个符合 RECIST v1.1 定义的可测量病灶（位于先前放疗区域或其他局部区域治疗部位的肿瘤病灶通常不被视为可测量病灶，除非病灶有明确的进展） ;
6. 预期生存≥3个月；
7. ECOG体力评分：0-1；

8. 患者必须具有足够的器官功能，定义如下：

   14天内血液绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，无需粒细胞集落刺激因子支持； 14天内未输血，血小板≥100×109/L，未使用血小板生成素（TPO）和白细胞介素11（IL-11）； 14天内未输血血红蛋白≥90g/L，不含促红细胞生成素（EPO）；肾脏 血清肌酐≤正常上限（ULN）的1.5倍或使用修正的Cockcroft-Gault方程计算的肌酐清除率≥60ml/min或使用MDRD方程估计的eGFR≥60ml/min；肝白蛋白≥3.0g/dL；总胆红素≤1.5×ULN； 肝转移患者，总胆红素≤2.5×ULN； AST/ALT≤2.5 x ULN；肝转移患者，AST/ALT≤5×ULN；凝血功能国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝药物治疗（INR<2.5×ULN） PT或PTT在抗凝剂预期使用的治疗范围内；活化部分凝血活酶时间 (APTT) ≤1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝剂治疗 (APTT<2.5×ULN) 并且PT或PTT在抗凝剂预期使用的治疗范围内。

9. 育龄男性和女性必须同意从签署知情同意书时起至最终使用研究药物后 6 个月期间使用可靠的避孕措施（激素或屏障或禁欲）。 育龄妇女的妊娠试验结果必须在首次研究药物给药前 ≤7 天内呈阴性。

排除标准：

• 1.首次给药前3周内接受过化疗和抗肿瘤生物制剂治疗，首次给药前4周内接受过放疗、内分泌治疗等抗肿瘤药物，以下情况除外：亚硝基脲或丝裂霉素C首次使用研究药物前 6 周；首次使用研究药物5个半衰期内或2周内（以较短者为准）口服氟尿嘧啶、小分子靶向药物以及具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药；首次使用研究药物前 2 周内接受过局部姑息性放疗； 2. 初次给药​​前 5 个半衰期或 4 周内（以较短者为准）接受过市场上未上市的其他研究药物或治疗方法； 3. 首次给药前4周内进行过重大器官手术（不包括针吸活检）或重大创伤，或试验期间需要择期手术； 4.在初次给药前2周或5个半衰期内使用CYP3A4或P-gp抑制剂或强诱导剂； 5. 有下列心脏病证据：首次给药前6个月内有急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术、脑血管意外或短暂性脑缺血发作；根据纽约心脏协会心脏功能量表筛选时的 III-IV 级心力衰竭；筛查期间，超声心动图（ECHO）显示左心室射血分数（LVEF）≤50%。

筛查时Fridericia调整的QT间期（QTcF）≥450ms（男性），≥470ms（女性）；筛选时用药后存在高血压控制不良（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）； 6.有吞咽困难或有胃肠道疾病或其他影响药物吸收的吸收不良状况，如肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、短肠综合征、胃排空障碍，或在首次给药前有严重的胃肠道相关毒性，不宜服用恢复到2级以下；或确诊有临床意义的或急性胃肠道疾病； 7. 无法控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的胸腔积液（每月一次或更频繁）； 8. 患有活动性脑转移或具有活动性中枢神经系统转移症状（包括头痛、呕吐和眩晕）的患者，仅当满足以下所有标准且无症状且已治疗或未治疗中枢神经系统病变时才有资格：根据 RECIST v1.1 确定的中枢神经系统外可测量的病变；治疗后脑转移稳定，定义为在开始治疗前 28 天内没有疾病进展或出血的证据，并且在入组前至少 14 天内停用类固醇激素和其他治疗药物； 9.首次给药前6个月内患有间质性肺炎或有任何临床活动性间质性肺疾病证据的患者； 10. 初次给药前6个月内发生过动静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓、肺栓塞等； 11. 有其他恶性肿瘤病史（已治愈且5年未复发的皮肤原位鳞状细胞癌、基底细胞癌和宫颈原位癌等被研究者认为符合纳入条件的除外；升级阶段，但研究者认为可以接受的除外）； 12.有严重过敏史，或对实验药物/任何辅料/组合药物有过敏史，或对多种药物有过敏史； 13. 乙型肝炎病毒感染（HBsAg阳性且DNA拷贝数>1000 IU/ml）；或感染丙型肝炎病毒（HCV抗体阳性且HCV RNA>正常值上限）；或感染人类免疫缺陷病毒（HIV抗体阳性）；或感染梅毒螺旋体（定义为TP-Ab阳性）； 14. 首次给药前28天内有活动性感染（≥2级）需要抗感染治疗或不明原因发热超过38℃； 15. 首次给药前 28 天内研究者确定的自身免疫性疾病的活动期； 16. 初次给药前先前抗肿瘤治疗产生的任何毒性尚未恢复至 CTCAE 5.0 评级 ≤ 1 级（除非脱发、2 级周围神经病变和/或其他不构成安全风险的 ≤ 2 级不良事件）； 17. 孕妇及哺乳期妇女； 18. 研究者认为存在任何临床或实验室异常或其他原因不适合参加本临床研究。