Исследование фазы Ib/II GH21 в сочетании с D-1553 у пациентов с распространенными солидными опухолями, несущими мутацию KRASG12C

Критерии включения:

1. Пациент или его законный представитель может понять и добровольно подписать письменное информированное согласие (перед началом данного исследования и любой процедуры исследования);
2. Возраст ≥18 лет, мужчина или женщина;
3. Стадия повышения дозы (стадия Ib): распространенные солидные опухоли с мутацией KRASG12C у пациентов, у которых стандартная терапия ранее не эффективна, стандартная терапия отсутствует или непереносима к стандартной терапии.

4. Фаза увеличения дозы (Фаза II):

   Когорта 1: распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с мутацией KRASG12C; .

   Когорта 2: необработанная солидная опухоль G12Ci с мутацией KRASG12C. Когорта 3: G12Ci лечила запущенные солидные опухоли с помощью KRASG12C.

5. У пациента должно быть хотя бы одно измеримое поражение, соответствующее определению RECIST v1.1 (опухолевое поражение, расположенное в области предшествующей лучевой терапии или в другом местном региональном месте лечения, обычно не считается измеримым поражением, если не наблюдается явного прогрессирования поражения). ;
6. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев;
7. ECOG Оценка физической силы: 0-1;

8. Пациент должен иметь адекватную функцию органа, определяемую следующим образом:

   Абсолютное число нейтрофилов в крови (АНК) ≥1,5×109/л в течение 14 дней без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора; Отсутствие переливания крови в течение 14 дней, тромбоциты ≥100×109/л без применения тромбопоэтина (ТПО) и интерлейкина-11 (IL-11); Гемоглобин ≥90 г/л без переливания крови в течение 14 дней, без эритропоэтина (ЭПО); почки Креатинин сыворотки в 1,5 раза превышает верхний предел нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный с использованием модифицированного уравнения Кокрофта-Голта, или рСКФ ≥ 60 мл/мин, рассчитанная по уравнению MDRD; печеночный альбумин ≥3,0 г/дл; Общий билирубин ≤1,5×ВГН; У пациентов с метастазами в печени общий билирубин <2,5×ВГН; АСТ/АЛТ≤2,5 x ВГН; У пациентов с метастазами в печень АСТ/АЛТ≤5×ВГН; Функция свертывания крови Международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН, если пациент не принимает антикоагулянты (МНО<2,5×ВГН) и ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона, для которого предназначен антикоагулянт; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН, если пациент не принимает антикоагулянт (АЧТВ<2,5×ВГН) и ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона, для которого предназначен антикоагулянт.

9. Фертильные мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование надежной контрацепции (гормональной или барьерной или воздержания) с момента подписания информированного согласия и до истечения 6 месяцев после окончательного введения исследуемого препарата. Результаты теста на беременность для женщин репродуктивного возраста должны быть отрицательными в течение ≤7 дней до первого введения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• 1. Получали биологические агенты химиотерапии и противоопухолевой терапии в течение 3 недель до первого введения, а также получали противоопухолевые препараты, такие как лучевая терапия и эндокринная терапия, в течение 4 недель до первого введения, за исключением следующих: нитрозомочевины или митомицина С в течение за 6 недель до первого применения исследуемого препарата; Пероральный фторурацил, низкомолекулярные таргетные препараты и китайские растительные лекарственные средства или запатентованные китайские лекарства с противоопухолевыми показаниями в течение 5 периодов полувыведения или 2 недель до первого применения исследуемого препарата (в зависимости от того, что короче); местная паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до первого применения исследуемого препарата; 2. Получали другие исследуемые препараты или методы лечения, которых нет на рынке, в течение 5 периодов полувыведения или 4 недель (в зависимости от того, что короче) до первоначального введения; 3. Перенесли обширную операцию на органе (за исключением пункционной биопсии) или значительную травму в течение 4 недель до введения первой дозы или потребовалось плановое хирургическое вмешательство во время исследования; 4. Использование супрессоров CYP3A4 или P-gp или сильного индуктора в течение 2 недель или 5 периодов полураспада до первоначального введения; 5. Имеются данные о следующих заболеваниях сердца: острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 мес до первого введения; Сердечная недостаточность III-IV степени по шкале сердечной функции Нью-Йоркской кардиологической ассоциации при скрининге; Во время скрининга эхокардиография (ЭХО) показала фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤50%.

Фридериция скорректировала интервал QT (QTcF) ≥450 мс (мужчины), ≥470 мс (женщины) при скрининге; Наличие плохо контролируемой артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.) после приема лекарств при скрининге; 6. Имеет трудности с глотанием или имеет желудочно-кишечное заболевание или другое состояние мальабсорбции, которое влияет на всасывание лекарственного средства, такое как кишечная непроходимость, болезнь Крона, язвенный колит, синдром короткой кишки, нарушение опорожнения желудка, или имеет тяжелую желудочно-кишечную токсичность перед первым введением и не принимает восстановиться ниже 2 степени; Или подтвержденное клинически значимое или острое желудочно-кишечное заболевание; 7. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или плевральный выпот, требующий повторного дренирования (один раз в месяц или чаще); 8. Пациенты с активными метастазами в головной мозг или с симптомами активных метастазов в центральную нервную систему, включая головную боль, рвоту и головокружение, имеют право на участие только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям, не имеют симптомов и имеют леченые или нелеченные поражения ЦНС: Наличие измеримые поражения за пределами ЦНС согласно определению RECIST v1.1; Стабильные метастазы в головной мозг после лечения, определяемые как отсутствие признаков прогрессирования заболевания или кровотечения в течение 28 дней до начала лечения и прекращение приема стероидных гормонов и других терапевтических агентов в течение как минимум 14 дней до включения в исследование; 9. Пациенты с интерстициальной пневмонией или любыми признаками клинически активного интерстициального заболевания легких в течение 6 месяцев до первого введения дозы; 10. Случаи артериовенозного тромбоза, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен и легочная эмболия, произошли в течение 6 месяцев до первоначального введения; 11. Иметь в анамнезе другие злокачественные новообразования (за исключением плоскоклеточного рака кожи in situ, который был излечен и не рецидивировал в течение 5 лет, базальноклеточного рака и рака шейки матки in situ и т. д., которые исследователи считают подходящими для включения; Доза). этап эскалации, за исключением тех, которые следователь сочтет приемлемыми); 12. Пациенты, у которых в анамнезе была тяжелая аллергия или аллергия на экспериментальный препарат/любой наполнитель/комбинированный препарат, или аллергия на несколько препаратов в анамнезе; 13. Инфекция вирусом гепатита В (HBsAg-положительный результат и число копий ДНК >1000 МЕ/мл); Или инфицирован вирусом гепатита С (положительные антитела к ВГС и РНК ВГС > верхней границы нормы); Или инфицирован вирусом иммунодефицита человека (положительный результат на антитела к ВИЧ); Или инфицированы бледной трепонемой (определяется как положительный результат TP-Ab); 14. Имеется активная инфекция (≥ 2 степени), требующая противоинфекционного лечения, или необъяснимая лихорадка, превышающая 38°С в течение 28 дней до приема первой дозы; 15. Активная стадия аутоиммунного заболевания по определению исследователя в течение 28 дней до введения первой дозы; 16. Любая токсичность предыдущей противоопухолевой терапии до первоначального введения не вернулась к рейтингу CTCAE 5,0 ≤ класса 1 (кроме выпадения волос, периферической нейропатии 2 степени и/или других нежелательных явлений степени 2, не представляющих риска для безопасности); 17. Беременные и кормящие женщины; 18. Исследователь считает, что имеются какие-либо клинические или лабораторные отклонения или другие причины, делающие невозможным участие в данном клиническом исследовании.