Eine Phase-Ib/II-Studie zu GH21 in Kombination mit D-1553 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die eine KRASG12C-Mutation tragen

Einschlusskriterien:

1. Der Patient oder sein gesetzlicher Vertreter ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen (vor Beginn dieser Studie und eines Forschungsverfahrens);
2. Alter ≥18 Jahre, männlich oder weiblich;
3. Dosissteigerungsstadium (Stadium Ib): fortgeschrittene solide Tumoren mit KRASG12C-Mutation bei Patienten, bei denen die Standardtherapie zuvor versagt hat oder die keine Standardtherapie erhalten oder die die Standardtherapie nicht vertragen.

4. Dosiserweiterungsphase (Phase II):

   Kohorte 1: fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) mit KRASG12C-Mutation; .

   Kohorte 2: G12Ci-naiver fortgeschrittener solider Tumor mit KRASG12C-Mutation. Kohorte 3: G12Ci behandelte fortgeschrittene solide Tumoren mit KRASG12C.

5. Der Patient muss mindestens eine messbare Läsion haben, die der RECIST v1.1-Definition entspricht (eine Tumorläsion im Bereich einer vorherigen Strahlentherapie oder an einer anderen lokalen regionalen Behandlungsstelle wird im Allgemeinen nicht als messbare Läsion betrachtet, es sei denn, die Läsion schreitet eindeutig voran). ;
6. Erwartetes Überleben ≥3 Monate;
7. ECOG-Wert der körperlichen Stärke: 0-1;

8. Der Patient muss über eine ausreichende Organfunktion verfügen, die wie folgt definiert ist:

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) im Blut ≥1,5×109/l innerhalb von 14 Tagen ohne Unterstützung durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor; Keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen, Blutplättchen ≥100×109/L ohne Verwendung von Thrombopoietin (TPO) und Interleukin-11 (IL-11); Hämoglobin ≥90 g/L ohne Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen, ohne Erythropoetin (EPO); Niere Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet unter Verwendung der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung oder eGFR≥ 60 ml/min, geschätzt unter Verwendung der MDRD-Gleichung; Leberalbumin ≥3,0 g/dl; Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN; Bei Patienten mit Lebermetastasen: Gesamtbilirubin ≤2,5×ULN; AST/ALT≤2,5 x ULN; Bei Patienten mit Lebermetastasen: AST/ALT≤5×ULN; Gerinnungsfunktion International Normalised Ratio (INR) und Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN, es sei denn, der Patient wird mit Antikoagulanzien behandelt (INR<2,5×ULN) und PT oder PTT liegt innerhalb des therapeutischen Bereichs, für den das Antikoagulans verwendet werden soll; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN, es sei denn, der Patient wird mit einem Antikoagulans behandelt (APTT<2,5×ULN) und PT oder PTT liegt innerhalb des therapeutischen Bereichs, für den das Antikoagulans verwendet werden soll.

9. Fruchtbare Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung einer Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der endgültigen Verabreichung des Prüfpräparats einer zuverlässigen Empfängnisverhütung (Hormon, Barriere oder Abstinenz) zustimmen. Schwangerschaftstestergebnisse für Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von ≤7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments negativ sein.

Ausschlusskriterien:

• 1. innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung biologische Wirkstoffe zur Chemotherapie und Antitumortherapie erhalten haben und innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung Antitumormedikamente wie Strahlentherapie und endokrine Therapie erhalten haben, mit Ausnahme der folgenden: Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb 6 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments; Orales Fluorouracil, auf kleine Moleküle abzielende Arzneimittel und chinesische Kräutermedizin oder proprietäre chinesische Arzneimittel mit Antitumor-Indikationen innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist); lokale palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments; 2. andere Prüfpräparate oder Behandlungen erhalten haben, die nicht auf dem Markt sind, innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Verabreichung; 3. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine größere Organoperation (außer Nadelbiopsie) oder ein erhebliches Trauma oder erforderte während der Studie eine elektive Operation; 4. Verwendung eines CYP3A4- oder P-gp-Suppressors oder eines starken Induktors innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Verabreichung; 5. Es gibt Hinweise auf die folgenden Herzerkrankungen: akuter Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung; Herzinsuffizienz Grad III–IV basierend auf der Herzfunktionsskala der New York Heart Association beim Screening; Während des Screenings zeigte die Echokardiographie (ECHO) eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≤ 50 %.

Fridericia-angepasstes QT-Intervall (QTcF) ≥450 ms (männlich), ≥470 ms (weiblich) beim Screening; Das Vorliegen einer schlecht kontrollierten Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) nach Medikamenteneinnahme beim Screening; 6. Schluckbeschwerden haben oder an einer Magen-Darm-Erkrankung oder einem anderen Malabsorptionszustand leiden, der die Arzneimittelaufnahme beeinträchtigt, wie z. B. Darmverschluss, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Kurzdarmsyndrom, Magenentleerungsstörung oder schwere gastrointestinale Toxizität vor der ersten Verabreichung und nicht erholen Sie sich unter Grad 2; Oder bestätigte klinisch signifikante oder akute Magen-Darm-Erkrankung; 7. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Pleuraerguss, der eine wiederholte Drainage erfordert (einmal im Monat oder häufiger); 8. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder mit Symptomen aktiver Metastasen des Zentralnervensystems, einschließlich Kopfschmerzen, Erbrechen und Schwindel, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen und asymptomatisch sind und behandelte oder unbehandelte ZNS-Läsionen haben: Das Vorhandensein von messbare Läsionen außerhalb des ZNS gemäß RECIST v1.1; Stabile Hirnmetastasen nach der Behandlung, definiert als keine Anzeichen einer Krankheitsprogression oder Blutung während der 28 Tage vor Beginn der Behandlung und Absetzen von Steroidhormonen und anderen therapeutischen Mitteln für mindestens 14 Tage vor der Einschreibung; 9. Patienten mit interstitieller Pneumonie oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosierung; 10. Arteriovenöse Thromboseereignisse wie zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung auf; 11. Sie haben eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen (mit Ausnahme von Plattenepithelkarzinomen der Haut in situ, die geheilt wurden und seit 5 Jahren nicht mehr aufgetreten sind, Basalzellkarzinomen und Zervixkarzinomen in situ usw., die von Forschern als für die Aufnahme geeignet erachtet werden; Dosis Eskalationsphase, mit Ausnahme derjenigen, die der Ermittler für akzeptabel hält); 12. Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer Allergien oder einer Vorgeschichte einer Allergie gegen das experimentelle Arzneimittel/einen Hilfsstoff/Kombinationspräparat oder eine Vorgeschichte einer Allergie gegen mehrere Arzneimittel; 13. Hepatitis-B-Virusinfektion (HBsAg-positiv und DNA-Kopienzahl >1000 IU/ml); Oder mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA > der Obergrenze des Normalwerts); Oder mit dem humanen Immundefizienzvirus infiziert (HIV-Antikörper-positiv); Oder mit Treponema pallidum infiziert (definiert als TP-Ab-positiv); 14. Es liegt eine aktive Infektion (≥ Grad 2) vor, die eine antiinfektiöse Behandlung erfordert, oder ein unerklärliches Fieber über 38 °C innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; 15. Aktives Stadium der Autoimmunerkrankung, wie vom Prüfer innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis bestimmt; 16. Die Toxizität einer früheren Antitumortherapie vor der Erstverabreichung ist nicht auf die CTCAE 5.0-Einstufung ≤ Klasse 1 zurückgekehrt (es sei denn, Haarausfall, periphere Neuropathie Grad 2 und/oder andere unerwünschte Ereignisse Grad ≤ 2, die kein Sicherheitsrisiko darstellen); 17. Schwangere und stillende Frauen; 18. Der Prüfer ist der Ansicht, dass klinische oder Laboranomalien oder andere Gründe vorliegen, die eine Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet machen.