Studie fáze Ib/II GH21 v kombinaci s D-1553 u pacientů s pokročilými solidními nádory nesoucími mutaci KRASG12C

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient nebo jeho zákonný zástupce je schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu a dobrovolně jej podepsat (před zahájením této studie a jakéhokoli výzkumného postupu);
2. Věk ≥18 let, muž nebo žena;
3. Stádium eskalace dávky (stadium Ib): pokročilé solidní nádory s mutací KRASG12C u pacientů, u kterých dříve selhala standardní terapie nebo nemají žádnou standardní terapii nebo netolerují standardní terapii.

4. Fáze expanze dávky (fáze II):

   kohorta 1: pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s mutací KRASG12C; .

   Kohorta 2: G12Ci naivní pokročilý solidní nádor s mutací KRASG12C. Kohorta 3: G12Ci léčené pokročilé solidní nádory pomocí KRASG12C.

5. Pacient musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi, která splňuje definici RECIST v1.1 (nádorová léze lokalizovaná v oblasti předchozí radioterapie nebo jiného místního regionálního léčebného místa se obecně nepovažuje za měřitelnou lézi, pokud nedojde k definitivní progresi léze) ;
6. Očekávané přežití ≥3 měsíce;
7. ECOG skóre fyzické síly: 0-1;

8. Pacient musí mít adekvátní orgánovou funkci definovanou takto:

   krev Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l během 14 dnů bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů; Žádná krevní transfuze do 14 dnů, krevní destičky ≥100×109/l bez použití trombopoetinu (TPO) a interleukinu-11 (IL-11); Hemoglobin ≥90 g/l bez krevní transfuze do 14 dnů, bez erytropoetinu (EPO); ledviny Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min vypočtená pomocí modifikované Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo eGFR ≥ 60 ml/min odhadnuté pomocí rovnice MDRD; jaterní albumin ≥3,0 g/dl; Celkový bilirubin ≤1,5×ULN; U pacientů s jaterními metastázami celkový bilirubin ≤ 2,5×ULN; AST/ALT≤2,5 x ULN; U pacientů s jaterními metastázami AST/ALT≤5×ULN; Funkce koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN, pokud pacient není léčen antikoagulancii (INR<2,5×ULN) a PT nebo PTT je v terapeutickém rozmezí, pro které má být antikoagulant použit; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud není pacient léčen antikoagulantem (APTT < 2,5 × ULN) a PT nebo PTT je v terapeutickém rozmezí, pro které má být antikoagulant použit.

9. Plodní muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním spolehlivé antikoncepce (hormonální nebo bariérové ​​nebo abstinenční) od okamžiku podpisu informovaného souhlasu až do 6 měsíců po konečném podání hodnoceného léku. Výsledky těhotenských testů u žen v reprodukčním věku musí být negativní během ≤ 7 dnů před prvním podáním studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• 1. Během 3 týdnů před prvním podáním dostávali biologické látky chemoterapie a protinádorové terapie a 4 týdny před prvním podáním dostávali protinádorová léčiva, jako je radioterapie a endokrinní terapie, s výjimkou následujících: nitrosomočovina nebo mitomycin C v rámci 6 týdnů před prvním použitím studovaného léku; Perorální fluorouracil, léky cílené na malé molekuly a čínské bylinné léky nebo patentované čínské léky s protinádorovými indikacemi během 5 poločasů nebo 2 týdnů před prvním použitím studovaného léku (podle toho, co je kratší); lokální paliativní radioterapie během 2 týdnů před prvním použitím studovaného léku; 2. obdrželi jiné hodnocené léky nebo léčby, které nejsou na trhu, během 5 poločasů nebo 4 týdnů (podle toho, co je kratší) před prvním podáním; 3. měl velký chirurgický zákrok na orgánu (kromě biopsie jehlou) nebo významné trauma během 4 týdnů před první dávkou nebo vyžadoval elektivní chirurgický zákrok během studie; 4. Použití supresoru nebo silného induktoru CYP3A4 nebo P-gp během 2 týdnů nebo 5 poločasů před prvním podáním; 5. Existují důkazy o následujících srdečních onemocněních: akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární tepny, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před prvním podáním; Srdeční selhání stupně III-IV na základě New York Heart Association Cardiac Function Scale při screeningu; Během screeningu echokardiografie (ECHO) prokázala ejekční frakci levé komory (LVEF) ≤ 50 %.

Fridericia upravený QT interval (QTcF) ≥450 ms (muž), ≥470 ms (žena) při screeningu; Přítomnost špatně kontrolované hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg) po medikaci při screeningu; 6. Má potíže s polykáním nebo trpí gastrointestinálním onemocněním nebo jiným malabsorpčním stavem, který ovlivňuje absorpci léku, jako je střevní obstrukce, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, syndrom krátkého střeva, porucha vyprazdňování žaludku nebo má před prvním podáním závažnou gastrointestinální toxicitu a ne zotavit se pod stupeň 2; Nebo potvrzeno klinicky významné nebo akutní gastrointestinální onemocnění; 7. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo pleurální výpotek vyžadující opakovanou drenáž (jednou měsíčně nebo častěji); 8. Pacienti s aktivními metastázami v mozku nebo se symptomy aktivních metastáz centrálního nervového systému, včetně bolesti hlavy, zvracení a vertiga, jsou způsobilí pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria a jsou asymptomatičtí a mají léčené nebo neléčené léze CNS: Přítomnost měřitelné léze mimo CNS podle RECIST v1.1; Stabilní mozkové metastázy po léčbě, definované jako žádné známky progrese onemocnění nebo krvácení během 28 dnů před zahájením léčby a vysazení steroidních hormonů a jiných terapeutických látek po dobu alespoň 14 dnů před zařazením do studie; 9. Pacienti s intersticiální pneumonií nebo jakýmkoliv důkazem klinicky aktivní intersticiální plicní choroby během 6 měsíců před první dávkou; 10. Příhody arteriovenózní trombózy, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza a plicní embolie, se vyskytly během 6 měsíců před prvním podáním; 11. Mít v anamnéze jiná zhoubná onemocnění (kromě kožního spinocelulárního karcinomu in situ, který byl vyléčen a neopakoval se po dobu 5 let, bazaliomu a karcinomu děložního čípku in situ atd., které jsou výzkumníky považovány za způsobilé k zařazení; Dávka fáze eskalace, s výjimkou těch, které vyšetřovatel považuje za přijatelné); 12. Pacienti, kteří mají v anamnéze těžkou alergii nebo mají v anamnéze alergii na experimentální léčivo/jakékoli pomocné/kombinované léčivo nebo mají v anamnéze alergii na více léčiv; 13. infekce virem hepatitidy B (HBsAg pozitivní a počet kopií DNA >1000 IU/ml); Nebo infikované virem hepatitidy C (pozitivní HCV protilátky a HCV RNA > horní hranice normálu); Nebo infikované virem lidské imunodeficience (pozitivní protilátky HIV); Nebo infikované treponema pallidum (definované jako TP-Ab pozitivní); 14. Existuje aktivní infekce (≥ stupeň 2) vyžadující protiinfekční léčbu nebo nevysvětlitelná horečka přesahující 38 °C během 28 dnů před první dávkou; 15. Aktivní stadium autoimunitního onemocnění stanovené zkoušejícím během 28 dnů před první dávkou; 16. Jakákoli toxicita z předchozí protinádorové léčby před počátečním podáním se nevrátila na hodnocení CTCAE 5.0 ≤ 1. třída (s výjimkou vypadávání vlasů, periferní neuropatie 2. stupně a/nebo jiných nežádoucích účinků ≤ 2. stupně, které nepředstavují bezpečnostní riziko); 17. Těhotné a kojící ženy; 18. Zkoušející se domnívá, že existují jakékoli klinické nebo laboratorní abnormality nebo jiné důvody, proč není vhodné účastnit se této klinické studie.