En fase Ib/II-studie av GH21 kombinert med D-1553 hos pasienter med avanserte solide svulster som har KRASG12C-mutasjon

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten eller hans juridiske representant er i stand til å forstå og frivillig signere et skriftlig informert samtykke (før denne studien og enhver forskningsprosedyre påbegynnes);
2. Alder ≥18 år gammel, mann eller kvinne;
3. Doseeskaleringsstadium (stadium Ib): avanserte solide svulster med KRASG12C-mutasjon hos pasienter som tidligere har mislyktes med standardbehandling eller ikke har noen standardbehandling eller er intolerante overfor standardbehandling.

4. Doseutvidelsesfase (fase II):

   Kohort 1: avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med KRASG12C-mutasjon; .

   Kohort 2: G12Ci naiv avansert solid svulst med KRASG12C-mutasjon. Kohort 3: G12Ci behandlet avanserte solide svulster med KRASG12C.

5. Pasienten må ha minst én målbar lesjon som oppfyller RECIST v1.1-definisjonen (tumorlesjon lokalisert i området for tidligere strålebehandling eller et annet lokalt regionalt behandlingssted anses vanligvis ikke som en målbar lesjon med mindre det er sikker progresjon av lesjonen) ;
6. Forventet overlevelse ≥3 måneder;
7. ECOG Fysisk styrkescore: 0-1;

8. Pasienten må ha tilstrekkelig organfunksjon, definert som følger:

   blod Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×109/L innen 14 dager uten støtte fra granulocyttkolonistimulerende faktor; Ingen blodoverføring innen 14 dager, blodplater ≥100×109/L uten bruk av trombopoietin (TPO) og interleukin-11 (IL-11); Hemoglobin ≥90 g/L uten blodoverføring innen 14 dager, uten erytropoietin (EPO); nyre Serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger øvre grense for normal (ULN) eller kreatininclearance ≥ 60ml/min beregnet ved bruk av den modifiserte Cockcroft-Gault-ligningen eller eGFR≥ 60ml/min estimert av MDRD-ligningen; leveralbumin ≥3,0 g/dL; Totalt bilirubin ≤1,5×ULN; Hos pasienter med levermetastaser, total bilirubin ≤2,5×ULN; AST/ALT≤2,5 x ULN; Hos pasienter med levermetastaser, ASAT/ALT≤5×ULN; Koagulasjonsfunksjon International Normalized ratio (INR) og protrombintid (PT) ≤1,5×ULN, med mindre pasienten behandles med antikoagulantia (INR<2,5×ULN) og PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området som antikoagulanten skal brukes for; Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN, med mindre pasienten behandles med antikoagulant (APTT<2,5×ULN) og PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området som antikoagulanten er ment å brukes for.

9. Fertile menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke pålitelig prevensjon (hormonell eller barriere eller avholdenhet) fra det tidspunktet de signerer et informert samtykke til 6 måneder etter den endelige administreringen av forsøkslegemidlet. Graviditetstestresultater for kvinner i reproduktiv alder må være negative innen ≤7 dager før den første studiemedikamentadministrasjonen.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Mottok biologiske midler av kjemoterapi og antitumorterapi innen 3 uker før første administrasjon, og mottok antitumormedisiner som strålebehandling og endokrin terapi innen 4 uker før første administrasjon, bortsett fra følgende: nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før første bruk av studiemedikamentet; Oral fluorouracil, små molekylmålrettede medisiner og kinesiske urtemedisiner eller proprietære kinesiske medisiner med antitumorindikasjoner innen 5 halveringstider eller 2 uker før første bruk av studiemedikamentet (det som er kortest); lokal palliativ strålebehandling innen 2 uker før første bruk av studiemedikamentet; 2. Mottatt andre undersøkelsesmedisiner eller behandlinger som ikke er på markedet innen 5 halveringstider eller 4 uker (avhengig av hva som er kortest) før førstegangs administrering; 3. Hadde større organkirurgi (unntatt nålbiopsi) eller betydelig traume innen 4 uker før den første dosen, eller krevde elektiv kirurgi under forsøket; 4. Bruk av CYP3A4 eller P-gp suppressor eller sterk induser innen 2 uker eller 5 halveringstider før initial administrering; 5. Det er bevis på følgende hjertesykdommer: akutt hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, koronar bypasstransplantasjon, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før første administrasjon; Grad III-IV hjertesvikt basert på New York Heart Association Cardiac Function Scale ved screening; Under screening viste ekkokardiografi (ECHO) venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤50 %.

Fridericia justert QT-intervall (QTcF) ≥450ms (mann), ≥470ms (kvinne) ved screening; Tilstedeværelsen av dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg) etter medisinering ved screening; 6. Har problemer med å svelge eller har en gastrointestinal sykdom eller annen malabsorpsjonstilstand som påvirker legemiddelabsorpsjonen, slik som tarmobstruksjon, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, korttarmsyndrom, gastrisk tømmingsforstyrrelse, eller har alvorlig gastrointestinal relatert toksisitet før første administrasjon og ikke komme seg under grad 2; Eller bekreftet klinisk signifikant eller akutt gastrointestinal sykdom; 7. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller pleural effusjon som krever gjentatt drenering (en gang i måneden eller oftere); 8. Pasienter med aktive hjernemetastaser eller med symptomer på aktive metastaser i sentralnervesystemet, inkludert hodepine, oppkast og vertigo, er kun kvalifisert hvis de oppfyller alle følgende kriterier og er asymptomatiske og har behandlede eller ubehandlede CNS-lesjoner: målbare lesjoner utenfor CNS som bestemt av RECIST v1.1; Stabile hjernemetastaser etter behandling, definert som ingen tegn på sykdomsprogresjon eller blødning i løpet av de 28 dagene før behandlingsstart og seponering av steroidhormoner og andre terapeutiske midler i minst 14 dager før registrering; 9. Pasienter med interstitiell lungebetennelse, eller tegn på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom, innen 6 måneder før første dosering; 10. Arteriovenøse trombosehendelser, slik som cerebrovaskulære ulykker (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose og lungeemboli, oppstod innen 6 måneder før initial administrering; 11. Har en historie med andre maligniteter (unntatt plateepitelkarsinom in situ i huden som har blitt kurert og ikke har gjentatt seg på 5 år, basalcellekarsinom og livmorhalskreft in situ, etc., som av forskere anses å være kvalifisert for inkludering; Dose eskaleringsfasen, bortsett fra de som etterforskeren anser som akseptable); 12. Pasienter som har en historie med alvorlig allergi, eller har en historie med allergi mot det eksperimentelle stoffet/et hvilket som helst hjelpestoff/kombinasjonsmedikament, eller har en historie med allergi mot flere legemidler; 1. 3. Hepatitt B-virusinfeksjon (HBsAg-positiv og DNA-kopinummer >1000 IE/ml); Eller infisert med hepatitt C-virus (HCV-antistoffpositiv og HCV-RNA > øvre normalgrense); Eller infisert med humant immunsviktvirus (HIV-antistoffpositivt); Eller infisert med treponema pallidum (definert som TP-Ab positiv); 14. Det er en aktiv infeksjon (≥ grad 2) som krever anti-infeksjonsbehandling eller en uforklarlig feber over 38 °C innen 28 dager før første dose; 15. Aktivt stadium av autoimmun sykdom som bestemt av etterforskeren innen 28 dager før den første dosen; 16. Eventuell toksisitet fra tidligere antitumorbehandling før innledende administrering har ikke returnert til CTCAE 5.0 rating ≤ Klasse 1 (med mindre hårtap, grad 2 perifer nevropati og/eller andre grad ≤2 bivirkninger som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko); 17. Gravide og ammende kvinner; 18. Utforskeren vurderer at det er noen kliniske eller laboratorieavvik eller andre grunner som er uegnet for å delta i denne kliniske studien.