Vaiheen Ib/II tutkimus GH21:stä yhdistettynä D-1553:een potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteitä kasvaimia, joissa on KRASG12C-mutaatio

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas tai hänen laillinen edustajansa pystyy ymmärtämään ja vapaaehtoisesti allekirjoittamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen (ennen tämän tutkimuksen ja minkä tahansa tutkimusmenettelyn aloittamista);
2. Ikä ≥18 vuotta vanha, mies tai nainen;
3. Annoksen korotusvaihe (vaihe Ib): pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet, joissa on KRASG12C-mutaatio potilailla, jotka ovat aiemmin epäonnistuneet standardihoidossa tai joilla ei ole standardihoitoa tai jotka eivät siedä standardihoitoa.

4. Annoksen laajennusvaihe (vaihe II):

   Kohortti 1: pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jossa on KRASG12C-mutaatio; .

   Kohortti 2: G12Ci-naiivi pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jossa on KRASG12C-mutaatio. Kohortti 3: G12Ci käsitteli edistyneitä kiinteitä kasvaimia KRASG12C:llä.

5. Potilaalla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka täyttää RECIST v1.1 -määritelmän (aiemman sädehoidon alueella tai muussa paikallisessa alueellisessa hoitopaikassa sijaitsevaa kasvainleesiota ei yleensä pidetä mitattavissa olevana vauriona, ellei leesio etene selkeästi) ;
6. Odotettu elossaoloaika ≥3 kuukautta;
7. ECOG Fyysisen voiman pisteet: 0-1;

8. Potilaalla on oltava riittävä elintoiminto, joka määritellään seuraavasti:

   veren absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 109/l 14 päivän sisällä ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää; Ei verensiirtoa 14 päivän kuluessa, verihiutaleet ≥100 × 109/l ilman trombopoietiinin (TPO) ja interleukiini-11:n (IL-11) käyttöä; Hemoglobiini ≥ 90 g/l ilman verensiirtoa 14 päivän sisällä, ilman erytropoietiinia (EPO); munuainen Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min laskettuna muunnetulla Cockcroft-Gault-yhtälöllä tai eGFR ≥ 60 ml/min MDRD-yhtälön avulla arvioituna; maksan albumiini ≥ 3,0 g/dl; Kokonaisbilirubiini < 1,5 × ULN; Potilailla, joilla on maksametastaaseja, kokonaisbilirubiini ≤ 2,5 × ULN; AST/ALT≤2,5 x ULN; Potilailla, joilla on maksametastaasi, AST/ALT≤5 × ULN; Hyytymistoiminto Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN, ellei potilasta hoideta antikoagulantteilla (INR < 2,5 × ULN) ja PT tai PTT on terapeuttisella alueella, jolla antikoagulanttia on tarkoitus käyttää; Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN, ellei potilasta hoideta antikoagulantilla (APTT < 2,5 × ULN) ja PT tai PTT on terapeuttisella alueella, jolla antikoagulanttia on tarkoitus käyttää.

9. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten tulee suostua käyttämään luotettavaa ehkäisyä (hormonaalista tai estettä tai pidättymistä) tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 6 kuukauden kuluttua tutkimuslääkkeen lopullisesta annosta. Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestin tulosten on oltava negatiivisia ≤ 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Sai biologisia kemoterapian ja kasvaimia estävän hoidon aineita 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa ja saanut kasvainlääkkeitä, kuten sädehoitoa ja endokriinistä hoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa, paitsi seuraavat: nitrosourea tai mitomysiini C 6 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä; Suun kautta otettavat fluorourasiilit, pienimolekyyliset lääkkeet ja kiinalaiset kasviperäiset lääkkeet tai kiinalaiset patentoidut lääkkeet, joilla on kasvainten vastaisia ​​indikaatioita 5 puoliintumisajan tai 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä (sen mukaan kumpi on lyhyempi); paikallinen palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä; 2. saanut muita tutkimuslääkkeitä tai hoitoja, joita ei ole markkinoilla 5 puoliintumisajan tai 4 viikon (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä antoa; 3. Sinulle on tehty suuri elinleikkaus (lukuun ottamatta neulabiopsiaa) tai merkittävä trauma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, tai se vaati elektiivistä leikkausta tutkimuksen aikana; 4. CYP3A4- tai P-gp-suppressorin tai vahvan indusorin käyttö 2 viikon tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä antoa; 5. Seuraavista sydänsairauksista on näyttöä: akuutti sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa; Asteen III-IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin sydämen toiminta-asteikon perusteella seulonnassa; Seulonnan aikana kaikukardiografia (ECHO) osoitti vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) ≤50 %.

Fridericia-korjattu QT-aika (QTcF) ≥ 450 ms (mies), ≥ 470 ms (nainen) seulonnassa; Huonosti hallitun verenpainetaudin esiintyminen (systolinen verenpaine ≥160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg) lääkityksen jälkeen seulonnassa; 6. hänellä on nielemisvaikeuksia tai maha-suolikanavan sairaus tai muu imeytymishäiriö, joka vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, kuten suolistotukos, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, lyhyen suolen oireyhtymä, mahalaukun tyhjenemishäiriö, tai hänellä on vakava maha-suolikanavaan liittyvä toksisuus ennen ensimmäistä antoa eikä toipua alle luokan 2; Tai kliinisesti merkittävä tai akuutti maha-suolikanavan sairaus; 7. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai keuhkopussin effuusio, joka vaatii toistuvaa tyhjennystä (kerran kuukaudessa tai useammin); 8. Potilaat, joilla on aktiivisia aivometastaaseja tai joilla on aktiivisten keskushermoston etäpesäkkeiden oireita, mukaan lukien päänsärky, oksentelu ja huimaus, ovat kelvollisia vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit ja ovat oireettomia ja heillä on hoidettuja tai hoitamattomia keskushermostovaurioita: mitattavissa olevat leesiot keskushermoston ulkopuolella RECIST v1.1:n määrittämänä; Stabiilit aivometastaasit hoidon jälkeen, jotka määritellään siten, että taudin etenemisestä tai verenvuodosta ei ole merkkejä 28 päivän aikana ennen hoidon aloittamista ja steroidihormonien ja muiden terapeuttisten aineiden käytön lopettamista vähintään 14 päivää ennen tutkimukseen osallistumista; 9. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkokuume tai kliinisesti aktiivisen interstitiaalisen keuhkosairauden merkkejä 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta; 10. Valtimolaskimotromboositapahtumia, kuten aivoverenkiertohäiriöitä (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos ja keuhkoembolia, ilmeni 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa; 11. Sinulla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi ihon okasolusyöpä in situ, joka on parantunut ja joka ei ole uusiutunut 5 vuoteen, tyvisolusyöpä ja kohdunkaulan karsinooma in situ jne., jotka tutkijoiden mielestä ovat kelvollisia sisällyttämiseen; Annostus eskalaatiovaihe, lukuun ottamatta niitä, jotka tutkija pitää hyväksyttävinä); 12. Potilaat, joilla on aiemmin ollut vaikea allergia tai allergia kokeelliselle lääkkeelle/jolle tahansa apuaineelle/yhdistelmälääkkeelle tai joilla on aiemmin ollut allergia useille lääkkeille; 13. Hepatiitti B -virusinfektio (HBsAg-positiivinen ja DNA-kopioluku > 1000 IU/ml); Tai hepatiitti C -viruksen tartunnan (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA > normaalin yläraja); Tai ihmisen immuunikatoviruksen tartuttama (HIV-vasta-ainepositiivinen); Tai treponema pallidum -tartunnan (määritelty TP-Ab-positiiviseksi); 14. On olemassa aktiivinen infektio (≥ aste 2), joka vaatii infektiolääkitystä, tai selittämätön kuume, joka ylittää 38 °C 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; 15. autoimmuunisairauden aktiivinen vaihe, jonka tutkija on määrittänyt 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; 16. Myrkyllisyys aikaisemmasta kasvainten vastaisesta hoidosta ennen ensimmäistä antoa ei ole palannut CTCAE 5.0 -luokitukseen ≤ luokkaan 1 (ellei hiustenlähtöä, asteen 2 perifeeristä neuropatiaa ja/tai muita asteen ≤2 haittavaikutuksia, jotka eivät aiheuta turvallisuusriskiä); 17. raskaana olevat ja imettävät naiset; 18. Tutkija katsoo, että kliinisissä tai laboratoriotutkimuksissa on poikkeavuuksia tai muita syitä, jotka eivät sovellu osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.