Un estudio de fase Ib/II de GH21 combinado con D-1553 en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan la mutación KRASG12C

Criterios de inclusión:

1. El paciente o su representante legal es capaz de comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito (antes de iniciar este estudio y cualquier procedimiento de investigación);
2. Edad ≥18 años, hombre o mujer;
3. Etapa de aumento de dosis (Estadio Ib): tumores sólidos avanzados con mutación KRASG12C en pacientes en los que previamente ha fallado la terapia estándar o no tienen una terapia estándar o son intolerantes a la terapia estándar.

4. Fase de Ampliación de Dosis (Fase II):

   Cohorte 1: cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado con mutación KRASG12C; .

   Cohorte 2: tumor sólido avanzado sin tratamiento previo con G12Ci con mutación KRASG12C. Cohorte 3: tumores sólidos avanzados tratados con G12Ci con KRASG12C.

5. El paciente debe tener al menos una lesión medible que cumpla con la definición RECIST v1.1 (la lesión tumoral ubicada en el área de radioterapia previa u otro sitio de tratamiento regional local generalmente no se considera una lesión medible a menos que haya una progresión definitiva de la lesión) ;
6. Supervivencia esperada ≥3 meses;
7. Puntuación ECOG de fuerza física: 0-1;

8. El paciente debe tener una función orgánica adecuada, definida de la siguiente manera:

   sangre Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/l en 14 días sin el apoyo de factor estimulante de colonias de granulocitos; Sin transfusión de sangre dentro de los 14 días, plaquetas ≥100×109/L sin el uso de trombopoyetina (TPO) e interleucina-11 (IL-11); Hemoglobina ≥90 g/L sin transfusión de sangre dentro de los 14 días, sin eritropoyetina (EPO); riñón Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min calculado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault modificada o eGFR≥ 60 ml/min estimado mediante la ecuación MDRD; albúmina hepática ≥3,0 g/dl; Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN; En pacientes con metástasis hepática, bilirrubina total ≤2,5 × LSN; AST/ALT≤2,5 x LSN; En pacientes con metástasis hepática, AST/ALT≤5×LSN; Función de coagulación Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de protrombina (PT) ≤1,5×LSN, a menos que el paciente esté en tratamiento con anticoagulantes (INR<2,5×LSN) y el PT o PTT está dentro del rango terapéutico para el cual se pretende utilizar el anticoagulante; Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5×LSN, a menos que el paciente esté siendo tratado con un anticoagulante (TTPA<2,5×LSN) y PT o PTT está dentro del rango terapéutico para el cual se pretende utilizar el anticoagulante.

9. Los hombres y mujeres fértiles en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo confiable (hormonal o de barrera o abstinencia) desde el momento en que firman un consentimiento informado hasta 6 meses después de la administración final del fármaco en investigación. Los resultados de la prueba de embarazo para mujeres en edad reproductiva deben ser negativos dentro de ≤7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• 1. Recibió agentes biológicos de quimioterapia y terapia antitumoral dentro de las 3 semanas anteriores a la primera administración, y recibió medicamentos antitumorales como radioterapia y terapia endocrina dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración, excepto lo siguiente: nitrosourea o mitomicina C dentro 6 semanas antes del primer uso del fármaco del estudio; Fluorouracilo oral, medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas y hierbas medicinales chinas o medicamentos chinos patentados con indicaciones antitumorales dentro de las 5 vidas medias o 2 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio (lo que sea más corto); radioterapia paliativa local dentro de las 2 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio; 2. Recibió otros medicamentos o tratamientos en investigación que no están en el mercado dentro de las 5 vidas medias o 4 semanas (lo que sea más corto) antes de la administración inicial; 3. Se sometió a una cirugía de órgano importante (excluida la biopsia con aguja) o un traumatismo significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, o requirió cirugía electiva durante el ensayo; 4. Uso de CYP3A4 o supresor de P-gp o inductor potente dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias anteriores a la administración inicial; 5. Hay evidencia de las siguientes enfermedades cardíacas: infarto agudo de miocardio, angina de pecho inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración; Insuficiencia cardíaca de grado III-IV según la escala de función cardíaca de la New York Heart Association en el momento del cribado; Durante el cribado, la ecocardiografía (ECHO) mostró una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤50%.

Intervalo QT ajustado por Fridericia (QTcF) ≥450 ms (hombres), ≥470 ms (mujeres) en el momento de la selección; La presencia de hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) después de la medicación en el momento del cribado; 6. Tiene dificultad para tragar o tiene una enfermedad gastrointestinal u otra condición de malabsorción que afecta la absorción del fármaco, como obstrucción intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino corto, trastorno del vaciamiento gástrico o tiene toxicidad gastrointestinal grave antes de la primera administración y no recuperarse por debajo del grado 2; O enfermedad gastrointestinal aguda o clínicamente significativa confirmada; 7. Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o derrame pleural que requiera drenaje repetido (una vez al mes o con más frecuencia); 8. Los pacientes con metástasis cerebrales activas o con síntomas de metástasis activas en el sistema nervioso central, incluidos dolor de cabeza, vómitos y vértigo, son elegibles solo si cumplen con todos los criterios siguientes y son asintomáticos y tienen lesiones del SNC tratadas o no: La presencia de lesiones mensurables fuera del SNC según lo determinado por RECIST v1.1; Metástasis cerebrales estables después del tratamiento, definidas como ninguna evidencia de progresión de la enfermedad o sangrado durante los 28 días anteriores al inicio del tratamiento y la interrupción de hormonas esteroides y otros agentes terapéuticos durante al menos 14 días antes de la inscripción; 9. Pacientes con neumonía intersticial o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis; 10. Los eventos de trombosis arteriovenosa, como accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores a la administración inicial; 11. Tiene antecedentes de otras neoplasias malignas (excepto el carcinoma de células escamosas de piel in situ que se ha curado y no ha recurrido durante 5 años, el carcinoma de células basales y el carcinoma de cuello uterino in situ, etc., que los investigadores consideran elegibles para su inclusión; Dosis fase de escalada, excepto aquellas que el investigador considere aceptables); 12. Pacientes que tienen antecedentes de alergia grave, o tienen antecedentes de alergia al fármaco experimental/cualquier excipiente/fármaco combinado, o tienen antecedentes de alergia a múltiples fármacos; 13. Infección por el virus de la hepatitis B (HBsAg positivo y número de copias de ADN >1000 UI/ml); O infectado con el virus de la hepatitis C (anticuerpos del VHC positivos y ARN del VHC > el límite superior de lo normal); O infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH positivos); O infectado con treponema pallidum (definido como TP-Ab positivo); 14. Hay una infección activa (≥ grado 2) que requiere tratamiento antiinfeccioso o fiebre inexplicable que excede los 38 ° C dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis; 15. Etapa activa de la enfermedad autoinmune según lo determine el investigador dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis; dieciséis. Cualquier toxicidad de la terapia antitumoral previa antes de la administración inicial no ha regresado a la clasificación CTCAE 5.0 ≤ Clase 1 (a menos que pérdida de cabello, neuropatía periférica de grado 2 y/u otros eventos adversos de grado ≤2 que no representen un riesgo de seguridad); 17. Mujeres embarazadas y lactantes; 18. El investigador considera que existen anomalías clínicas o de laboratorio u otras razones por las que no es apto para participar en este estudio clínico.