Une étude de phase Ib/II sur le GH21 associé au D-1553 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées hébergeant une mutation KRASG12C

Critère d'intégration:

1. Le patient ou son représentant légal est capable de comprendre et de signer volontairement un consentement éclairé écrit (avant de commencer cette étude et toute procédure de recherche) ;
2. Âge ≥18 ans, homme ou femme ;
3. Stade d'escalade de dose (stade Ib) : tumeurs solides avancées avec mutation KRASG12C chez les patients qui ont déjà échoué au traitement standard ou qui n'ont pas de traitement standard ou qui sont intolérants au traitement standard.

4. Phase d’expansion de dose (Phase II) :

   Cohorte 1 : cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé avec mutation KRASG12C ; .

   Cohorte 2 : tumeur solide avancée naïve G12Ci avec mutation KRASG12C. Cohorte 3 : G12Ci a traité des tumeurs solides avancées avec KRASG12C.

5. Le patient doit avoir au moins une lésion mesurable qui répond à la définition RECIST v1.1 (une lésion tumorale située dans la zone de radiothérapie antérieure ou dans un autre site de traitement régional local n'est généralement pas considérée comme une lésion mesurable à moins qu'il n'y ait une progression certaine de la lésion) ;
6. Survie attendue ≥ 3 mois ;
7. Score de force physique ECOG : 0-1 ;

8. Le patient doit avoir une fonction organique adéquate, définie comme suit :

   dans le sang Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L dans les 14 jours sans le soutien d'un facteur de stimulation des colonies de granulocytes ; Pas de transfusion sanguine dans les 14 jours, plaquettes ≥100×109/L sans utilisation de thrombopoïétine (TPO) et d'interleukine-11 (IL-11) ; Hémoglobine ≥90 g/L sans transfusion sanguine dans les 14 jours, sans érythropoïétine (EPO) ; rein Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault modifiée ou DFGe ≥ 60 ml/min estimé par l'équation MDRD ; albumine hépatique ≥3,0 g/dL ; Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; Chez les patients présentant des métastases hépatiques, bilirubine totale ≤ 2,5 × LSN ; AST/ALT≤2,5 x LSN ; Chez les patients présentant des métastases hépatiques, AST/ALT≤5 × LSN ; Fonction de coagulation Rapport international normalisé (INR) et temps de Quick (PT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient est traité par anticoagulants (INR < 2,5 × LSN) et le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique pour laquelle l'anticoagulant est destiné à être utilisé ; Temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient est traité par un anticoagulant (APTT < 2,5 × LSN) et le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique pour laquelle l'anticoagulant est destiné à être utilisé.

9. Les hommes et les femmes fertiles en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception fiable (hormonale ou barrière ou abstinence) à partir du moment où ils signent un consentement éclairé jusqu'à 6 mois après l'administration finale du médicament expérimental. Les résultats des tests de grossesse pour les femmes en âge de procréer doivent être négatifs dans les ≤ 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• 1. Reçu des agents biologiques de chimiothérapie et de thérapie antitumorale dans les 3 semaines précédant la première administration, et reçu des médicaments antitumoraux tels que la radiothérapie et la thérapie endocrinienne dans les 4 semaines précédant la première administration, à l'exception des éléments suivants : nitrosourée ou mitomycine C dans 6 semaines avant la première utilisation du médicament à l'étude ; Fluorouracil oral, médicaments ciblés à petites molécules et plantes médicinales chinoises ou médicaments chinois exclusifs avec indications antitumorales dans les 5 demi-vies ou 2 semaines avant la première utilisation du médicament à l'étude (selon la période la plus courte) ; radiothérapie palliative locale dans les 2 semaines précédant la première utilisation du médicament à l'étude ; 2. Reçu d'autres médicaments ou traitements expérimentaux qui ne sont pas sur le marché dans les 5 demi-vies ou 4 semaines (selon la période la plus courte) avant l'administration initiale ; 3. A subi une intervention chirurgicale majeure sur un organe (à l'exclusion de la biopsie à l'aiguille) ou un traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose, ou a nécessité une intervention chirurgicale élective pendant l'essai ; 4. Utilisation d'un suppresseur du CYP3A4 ou de la P-gp ou d'un inducteur puissant dans les 2 semaines ou 5 demi-vies avant l'administration initiale ; 5. Il existe des preuves des maladies cardiaques suivantes : infarctus aigu du myocarde, angine de poitrine instable, pontage aorto-coronarien, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première administration ; Insuffisance cardiaque de grade III-IV basée sur l'échelle de fonction cardiaque de la New York Heart Association lors du dépistage ; Lors du dépistage, l'échocardiographie (ECHO) a montré une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 %.

Intervalle QT ajusté par Fridericia (QTcF) ≥450 ms (homme), ≥470 ms (femme) lors du dépistage ; La présence d'une hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg) après le traitement médicamenteux lors du dépistage ; 6. A des difficultés à avaler ou souffre d'une maladie gastro-intestinale ou d'un autre problème de malabsorption qui affecte l'absorption du médicament, comme une obstruction intestinale, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, le syndrome de l'intestin court, un trouble de la vidange gastrique ou présente une toxicité gastro-intestinale grave avant la première administration et ne le fait pas. récupérer en dessous du niveau 2 ; Ou maladie gastro-intestinale cliniquement significative ou aiguë confirmée ; 7. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou épanchement pleural nécessitant un drainage répété (une fois par mois ou plus fréquemment) ; 8. Les patients présentant des métastases cérébrales actives ou présentant des symptômes de métastases actives du système nerveux central, notamment maux de tête, vomissements et vertiges, ne sont éligibles que s'ils répondent à tous les critères suivants et sont asymptomatiques et présentent des lésions du SNC traitées ou non : La présence de lésions mesurables en dehors du SNC telles que déterminées par RECIST v1.1 ; Métastases cérébrales stables après le traitement, définies comme l'absence de signe de progression de la maladie ou de saignement au cours des 28 jours précédant le début du traitement et l'arrêt des hormones stéroïdes et d'autres agents thérapeutiques pendant au moins 14 jours avant l'inscription ; 9.Patients atteints de pneumonie interstitielle ou de tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active, dans les 6 mois précédant la première administration ; dix. Des événements de thrombose artério-veineuse, tels que des accidents vasculaires cérébraux (y compris des accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, sont survenus dans les 6 mois précédant l'administration initiale ; 11. Avoir des antécédents d'autres tumeurs malignes (à l'exception du carcinome épidermoïde cutané in situ qui a été guéri et qui n'a pas récidivé depuis 5 ans, du carcinome basocellulaire et du carcinome cervical in situ, etc., qui sont considérés par les chercheurs comme éligibles à l'inclusion ; Dose phase d'escalade, à l'exception de celles jugées acceptables par l'enquêteur) ; 12.Patients ayant des antécédents d'allergie sévère ou des antécédents d'allergie au médicament expérimental/à tout excipient/médicament combiné, ou ayant des antécédents d'allergie à plusieurs médicaments ; 13. Infection par le virus de l'hépatite B (AgHBs positif et nombre de copies d'ADN > 1 000 UI/ml) ; Ou infecté par le virus de l'hépatite C (anticorps anti-VHC positifs et ARN du VHC > la limite supérieure de la normale) ; Ou infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps anti-VIH positif) ; Ou infecté par Treponema pallidum (défini comme TP-Ab positif) ; 14. Il existe une infection active (≥ grade 2) nécessitant un traitement anti-infectieux ou une fièvre inexpliquée dépassant 38°C dans les 28 jours précédant la première dose ; 15. Stade actif de la maladie auto-immune tel que déterminé par l'investigateur dans les 28 jours précédant la première dose ; 16. Toute toxicité résultant d'un traitement antitumoral antérieur avant l'administration initiale n'est pas revenue à la note CTCAE 5,0 ≤ Classe 1 (sauf perte de cheveux, neuropathie périphérique de grade 2 et/ou autres événements indésirables de grade ≤ 2 ne présentant pas de risque pour la sécurité) ; 17. Femmes enceintes et allaitantes ; 18. L'investigateur considère qu'il existe des anomalies cliniques ou de laboratoire ou d'autres raisons qui ne conviennent pas pour participer à cette étude clinique.