En fas Ib/II-studie av GH21 kombinerat med D-1553 hos patienter med avancerade solida tumörer med KRASG12C-mutation

Inklusionskriterier:

1. Patienten eller hans juridiska ombud kan förstå och frivilligt underteckna ett skriftligt informerat samtycke (innan denna studie och eventuella forskningsförfaranden påbörjas);
2. Ålder ≥18 år gammal, man eller kvinna;
3. Dosökningsstadium (stadium Ib): avancerade solida tumörer med KRASG12C-mutation hos patienter som tidigare har misslyckats med standardterapi eller inte har någon standardterapi eller är intoleranta mot standardterapi.

4. Dosexpansionsfas (fas II):

   Kohort 1: avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med KRASG12C-mutation; .

   Kohort 2: G12Ci-naiv avancerad fast tumör med KRASG12C-mutation. Kohort 3: G12Ci behandlade avancerade solida tumörer med KRASG12C.

5. Patienten måste ha minst en mätbar lesion som uppfyller RECIST v1.1-definitionen (tumörskada lokaliserad i området för tidigare strålbehandling eller annan lokal regional behandlingsplats betraktas i allmänhet inte som en mätbar lesion om det inte finns en definitiv progression av lesionen) ;
6. Förväntad överlevnad ≥3 månader;
7. ECOG Fysisk styrka poäng: 0-1;

8. Patienten måste ha adekvat organfunktion, definierad enligt följande:

   blod Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×109/L inom 14 dagar utan stöd av granulocytkolonistimulerande faktor; Ingen blodtransfusion inom 14 dagar, trombocyter ≥100×109/L utan användning av trombopoietin (TPO) och interleukin-11 (IL-11); Hemoglobin ≥90 g/L utan blodtransfusion inom 14 dagar, utan erytropoietin (EPO); njure Serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger den övre gränsen för normal (ULN) eller kreatininclearance ≥ 60ml/min beräknat med den modifierade Cockcroft-Gault-ekvationen eller eGFR≥ 60ml/min uppskattad av MDRD-ekvationen; leveralbumin ≥3,0 g/dL; Totalt bilirubin ≤1,5×ULN; Hos patienter med levermetastaser, total bilirubin ≤2,5×ULN; AST/ALT≤2,5 x ULN; Hos patienter med levermetastaser, ASAT/ALT≤5×ULN; Koagulationsfunktion International Normalized ratio (INR) och protrombintid (PT) ≤1,5×ULN, såvida inte patienten behandlas med antikoagulantia (INR<2,5×ULN) och PT eller PTT ligger inom det terapeutiska område för vilket antikoagulanten är avsedd att användas; Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN, såvida inte patienten behandlas med antikoagulantia (APTT<2,5×ULN) och PT eller PTT ligger inom det terapeutiska område för vilket antikoagulanten är avsedd att användas.

9. Fertila män och kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda tillförlitlig preventivmedel (hormonell eller barriär eller abstinens) från det att de undertecknar ett informerat samtycke till 6 månader efter den slutliga administreringen av prövningsläkemedlet. Graviditetstestresultat för kvinnor i reproduktiv ålder måste vara negativa inom ≤7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

• 1. Fick biologiska medel av kemoterapi och antitumörbehandling inom 3 veckor före den första administreringen och fick antitumörläkemedel såsom strålbehandling och endokrin terapi inom 4 veckor före den första administreringen, med undantag för följande: nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor före första användningen av studieläkemedlet; Oral fluorouracil, småmolekylära läkemedel och kinesiska örtläkemedel eller patentskyddade kinesiska läkemedel med antitumörindikationer inom 5 halveringstider eller 2 veckor före den första användningen av studieläkemedlet (beroende på vilket som är kortast); lokal palliativ strålbehandling inom 2 veckor före den första användningen av studieläkemedlet; 2. Fick andra prövningsläkemedel eller behandlingar som inte finns på marknaden inom 5 halveringstider eller 4 veckor (beroende på vilket som är kortast) före initial administrering; 3. Hade större organkirurgi (exklusive nålbiopsi) eller betydande trauma inom 4 veckor före den första dosen, eller krävde elektiv kirurgi under försöket; 4. Användning av CYP3A4 eller P-gp suppressor eller stark inducerare inom 2 veckor eller 5 halveringstider före initial administrering; 5. Det finns tecken på följande hjärtsjukdomar: akut hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, kranskärlsbypasstransplantation, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före första administrering; Grad III-IV hjärtsvikt baserad på New York Heart Association Cardiac Function Scale vid screening; Under screening visade ekokardiografi (ECHO) vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≤50 %.

Fridericia justerade QT-intervall (QTcF) ≥450ms (man), ≥470ms (kvinna) vid screening; Förekomsten av dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg) efter medicinering vid screening; 6. Har svårt att svälja eller har en gastrointestinal sjukdom eller annat malabsorptionstillstånd som påverkar läkemedelsabsorptionen, såsom intestinal obstruktion, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, korttarmssyndrom, gastrisk tömningsstörning eller har allvarlig gastrointestinal toxicitet före första administrering och inte återhämta sig under grad 2; Eller bekräftad kliniskt signifikant eller akut gastrointestinal sjukdom; 7. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller pleurautgjutning som kräver upprepad dränering (en gång i månaden eller oftare); 8. Patienter med aktiva hjärnmetastaser eller med symtom på aktiva metastaser i centrala nervsystemet, inklusive huvudvärk, kräkningar och yrsel, är berättigade endast om de uppfyller alla följande kriterier och är asymtomatiska och har behandlade eller obehandlade CNS-lesioner: Förekomsten av mätbara lesioner utanför CNS som fastställts av RECIST v1.1; Stabila hjärnmetastaser efter behandling, definierade som inga tecken på sjukdomsprogression eller blödning under de 28 dagarna före behandlingsstart och utsättande av steroidhormoner och andra terapeutiska medel under minst 14 dagar före inskrivning; 9. Patienter med interstitiell lunginflammation, eller tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom, inom 6 månader före första doseringen; 10. Arteriovenösa tromboshändelser, såsom cerebrovaskulära olyckor (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos och lungemboli inträffade inom 6 månader före initial administrering; 11. Har en historia av andra maligniteter (förutom skivepitelcancer in situ som har botats och inte har återkommit på 5 år, basalcellscancer och livmoderhalscancer in situ, etc., som av forskare anses vara berättigade till inkludering; Dos upptrappningsfasen, förutom de som utredaren bedömer vara acceptabla); 12. Patienter som har en historia av allvarlig allergi, eller har en historia av allergi mot det experimentella läkemedlet/något hjälpämne/kombinationsläkemedel, eller som har en historia av allergi mot flera läkemedel; 13. Hepatit B-virusinfektion (HBsAg-positiv och DNA-kopiatal >1000 IE/ml); Eller infekterad med hepatit C-virus (HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA > den övre normalgränsen); Eller infekterad med humant immunbristvirus (HIV-antikroppspositiv); Eller infekterad med treponema pallidum (definierad som TP-Ab-positiv); 14. Det finns en aktiv infektion (≥ grad 2) som kräver anti-infektionsbehandling eller en oförklarlig feber som överstiger 38 °C inom 28 dagar före den första dosen; 15. Aktivt stadium av autoimmun sjukdom som fastställts av utredaren inom 28 dagar före den första dosen; 16. Eventuell toxicitet från tidigare antitumörbehandling före initial administrering har inte återgått till CTCAE 5.0 klassificering ≤ Klass 1 (såvida inte håravfall, grad 2 perifer neuropati och/eller andra grad ≤2 biverkningar som inte utgör en säkerhetsrisk); 17. Gravida och ammande kvinnor; 18. Utredaren anser att det finns några kliniska avvikelser eller laboratorieavvikelser eller andra skäl som är olämpliga för att delta i denna kliniska studie.