Uno studio di fase Ib/II su GH21 combinato con D-1553 in pazienti con tumori solidi avanzati che ospitano la mutazione KRASG12C

Criterio di inclusione:

1. Il paziente o il suo rappresentante legale è in grado di comprendere e firmare volontariamente un consenso informato scritto (prima di iniziare questo studio e qualsiasi procedura di ricerca);
2. Età ≥18 anni, maschio o femmina;
3. Stadio di incremento della dose (Stadio Ib): tumori solidi avanzati con mutazione KRASG12C in pazienti che in precedenza hanno fallito la terapia standard o non hanno ricevuto alcuna terapia standard o sono intolleranti alla terapia standard.

4. Fase di espansione della dose (Fase II):

   Coorte 1: carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazione KRASG12C; .

   Coorte 2: tumore solido avanzato naïve a G12Ci con mutazione KRASG12C. Coorte 3: tumori solidi avanzati trattati con G12Ci con KRASG12C.

5. Il paziente deve avere almeno una lesione misurabile che soddisfi la definizione RECIST v1.1 (la lesione tumorale localizzata nell'area della precedente radioterapia o in un altro sito di trattamento regionale locale non è generalmente considerata una lesione misurabile a meno che non vi sia una progressione definita della lesione) ;
6. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi;
7. Punteggio forza fisica ECOG: 0-1;

8. Il paziente deve avere una funzione organica adeguata, definita come segue:

   sangue Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L entro 14 giorni senza il supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti; Nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni, piastrine ≥ 100×109/L senza l'uso di trombopoietina (TPO) e interleuchina-11 (IL-11); Emoglobina ≥ 90 g/L senza trasfusione di sangue entro 14 giorni, senza eritropoietina (EPO); rene Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault modificata o eGFR ≥ 60 ml/min stimato dall'equazione MDRD; albumina epatica ≥ 3,0 g/dL; Bilirubina totale ≤1,5×ULN; Nei pazienti con metastasi epatiche, bilirubina totale ≤2,5×ULN; AST/ALT≤2,5 x ULN; Nei pazienti con metastasi epatiche, AST/ALT≤5×ULN; Funzione di coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN, a meno che il paziente non sia in trattamento con anticoagulanti (INR<2,5×ULN) e il PT o il PTT rientrano nell'intervallo terapeutico per il quale si intende utilizzare l'anticoagulante; Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN, a meno che il paziente non sia in trattamento con un anticoagulante (APTT<2,5×ULN) e il PT o il PTT rientrano nell'intervallo terapeutico per il quale si intende utilizzare l'anticoagulante.

9. Uomini e donne fertili in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione affidabile (ormonale o di barriera o astinenza) dal momento in cui firmano un consenso informato fino a 6 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco sperimentale. I risultati dei test di gravidanza per le donne in età riproduttiva devono essere negativi entro ≤7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• 1. Ha ricevuto agenti biologici di chemioterapia e terapia antitumorale entro 3 settimane prima della prima somministrazione e ha ricevuto farmaci antitumorali come radioterapia e terapia endocrina entro 4 settimane prima della prima somministrazione, ad eccezione di quanto segue: nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio; Fluorouracile orale, farmaci mirati a piccole molecole e medicinali erboristici cinesi o medicinali brevettati cinesi con indicazioni antitumorali entro 5 emivite o 2 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio (a seconda di quale sia il periodo più breve); radioterapia palliativa locale entro 2 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio; 2. Ha ricevuto altri farmaci o trattamenti sperimentali che non sono sul mercato entro 5 emivite o 4 settimane (a seconda di quale sia il più breve) prima della somministrazione iniziale; 3. Ha subito un intervento chirurgico d'organo maggiore (esclusa la biopsia con ago) o un trauma significativo nelle 4 settimane precedenti la prima dose, o ha richiesto un intervento chirurgico elettivo durante lo studio; 4. Uso di un soppressore del CYP3A4 o della P-gp o di un potente induttore entro 2 settimane o 5 emivite prima della somministrazione iniziale; 5. Esistono prove delle seguenti malattie cardiache: infarto miocardico acuto, angina pectoris instabile, bypass aortocoronarico, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima somministrazione; Insufficienza cardiaca di grado III-IV basata sulla scala di funzione cardiaca della New York Heart Association allo screening; Durante lo screening, l'ecocardiografia (ECHO) ha mostrato una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤50%.

Intervallo QT aggiustato di Fridericia (QTcF) ≥450 ms (maschi), ≥470 ms (femmine) allo screening; La presenza di ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg) dopo la terapia allo screening; 6. Ha difficoltà a deglutire o ha una malattia gastrointestinale o altra condizione di malassorbimento che influisce sull'assorbimento del farmaco, come ostruzione intestinale, morbo di Crohn, colite ulcerosa, sindrome dell'intestino corto, disturbo dello svuotamento gastrico o presenta grave tossicità correlata al tratto gastrointestinale prima della prima somministrazione e non recuperare al di sotto del grado 2; O malattia gastrointestinale clinicamente significativa o acuta confermata; 7. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o versamento pleurico che richiede drenaggio ripetuto (una volta al mese o più frequentemente); 8. I pazienti con metastasi cerebrali attive o con sintomi di metastasi attive del sistema nervoso centrale, inclusi mal di testa, vomito e vertigini, sono idonei solo se soddisfano tutti i seguenti criteri e sono asintomatici e presentano lesioni del sistema nervoso centrale trattate o non trattate: La presenza di lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale come determinato da RECIST v1.1; Metastasi cerebrali stabili dopo il trattamento, definite come nessuna evidenza di progressione della malattia o sanguinamento durante i 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento e interruzione degli ormoni steroidei e di altri agenti terapeutici per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento; 9. Pazienti con polmonite interstiziale o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva, entro 6 mesi prima della prima dose; 10. Eventi di trombosi arterovenosa, quali accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, si sono verificati entro 6 mesi prima della somministrazione iniziale; 11. Avere una storia di altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule squamose in situ che è stato curato e non recidivato per 5 anni, carcinoma basocellulare e carcinoma cervicale in situ, ecc., che sono considerati dai ricercatori idonei per l'inclusione; Dose fase di escalation, ad eccezione di quelle ritenute accettabili dallo sperimentatore); 12. Pazienti che hanno una storia di grave allergia, o hanno una storia di allergia al farmaco sperimentale/qualsiasi eccipiente/farmaco in combinazione, o hanno una storia di allergia a più farmaci; 13. Infezione da virus dell’epatite B (HBsAg positivo e numero di copie del DNA >1000 UI/ml); O infetto dal virus dell'epatite C (anticorpo HCV positivo e HCV RNA > limite superiore della norma); O infetto dal virus dell'immunodeficienza umana (anticorpo HIV positivo); Oppure infetto da treponema pallidum (definito come TP-Ab positivo); 14. C'è un'infezione attiva (≥ grado 2) che richiede un trattamento antinfettivo o una febbre inspiegabile che supera i 38°C entro 28 giorni prima della prima dose; 15. Stadio attivo della malattia autoimmune determinato dallo sperimentatore entro 28 giorni prima della prima dose; 16. Qualsiasi tossicità derivante da una precedente terapia antitumorale prima della somministrazione iniziale non è tornata al punteggio CTCAE 5.0 ≤ Classe 1 (a meno che perdita di capelli, neuropatia periferica di grado 2 e/o altri eventi avversi di grado ≤ 2 che non comportino un rischio per la sicurezza); 17. Donne in gravidanza e in allattamento; 18. Lo sperimentatore ritiene che vi siano anomalie cliniche o di laboratorio o altri motivi per non essere idonei a partecipare a questo studio clinico.