Een fase Ib/II-studie van GH21 gecombineerd met D-1553 bij patiënten met gevorderde solide tumoren die KRASG12C-mutatie herbergen

Inclusiecriteria:

1. De patiënt of zijn wettelijke vertegenwoordiger is in staat een schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen (voordat dit onderzoek en eventuele onderzoeksprocedures worden gestart);
2. Leeftijd ≥18 jaar, man of vrouw;
3. Dosisescalatiefase (stadium Ib): gevorderde solide tumoren met KRASG12C-mutatie bij patiënten bij wie de standaardtherapie eerder heeft gefaald of die geen standaardtherapie krijgen of die de standaardtherapie niet verdragen.

4. Dosisuitbreidingsfase (Fase II):

   Cohort 1: gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met KRASG12C-mutatie; .

   Cohort 2: G12Ci-naïef gevorderd solide tumor met KRASG12C-mutatie. Cohort 3: G12Ci behandelde gevorderde solide tumoren met KRASG12C.

5. De patiënt moet ten minste één meetbare laesie hebben die voldoet aan de RECIST v1.1-definitie (tumorlaesie die zich bevindt in het gebied van eerdere radiotherapie of op een andere lokale regionale behandelingsplaats wordt over het algemeen niet als een meetbare laesie beschouwd tenzij er sprake is van duidelijke progressie van de laesie) ;
6. Verwachte overleving ≥3 maanden;
7. ECOG Fysieke krachtscore: 0-1;

8. De patiënt moet een adequate orgaanfunctie hebben, gedefinieerd als volgt:

   bloed Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/l binnen 14 dagen zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor; Geen bloedtransfusie binnen 14 dagen, bloedplaatjes ≥100×109/l zonder gebruik van trombopoëtine (TPO) en interleukine-11 (IL-11); Hemoglobine ≥90 g/l zonder bloedtransfusie binnen 14 dagen, zonder erytropoëtine (EPO); nier Serumcreatinine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring ≥ 60 ml/min berekend met behulp van de aangepaste Cockcroft-Gault-vergelijking of eGFR ≥ 60 ml/min geschat met de MDRD-vergelijking; leveralbumine ≥3,0 g/dl; Totaal bilirubine ≤1,5×ULN; Bij patiënten met levermetastasen: totaal bilirubine ≤2,5×ULN; AST/ALT≤2,5 x ULN; Bij patiënten met levermetastasen: ASAT/ALT≤5×ULN; Stollingsfunctie Internationaal genormaliseerde ratio (INR) en protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN, tenzij de patiënt wordt behandeld met anticoagulantia (INR<2,5×ULN) en PT of PTT binnen het therapeutische bereik ligt waarvoor het antistollingsmiddel bedoeld is; Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN, tenzij de patiënt wordt behandeld met een antistollingsmiddel (APTT<2,5×ULN) en PT of PTT binnen het therapeutische bereik ligt waarvoor het anticoagulans bedoeld is.

9. Vruchtbare mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van betrouwbare anticonceptie (hormonale of barrière- of onthouding) vanaf het moment dat zij een geïnformeerde toestemming ondertekenen tot 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Zwangerschapstestresultaten voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen ≤7 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel negatief zijn.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Binnen 3 weken vóór de eerste toediening biologische chemotherapie en antitumortherapie hebben ontvangen, en binnen 4 weken vóór de eerste toediening antitumormedicijnen hebben ontvangen, zoals radiotherapie en endocriene therapie, met uitzondering van het volgende: nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 6 weken vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel; Orale fluorouracil, op kleine moleculen gerichte geneesmiddelen en Chinese kruidengeneesmiddelen of Chinese merkgeneesmiddelen met antitumorindicaties binnen 5 halfwaardetijden of 2 weken voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee korter is); lokale palliatieve radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel; 2. Andere geneesmiddelen of behandelingen voor onderzoek heeft ontvangen die niet binnen 5 halfwaardetijden of 4 weken (welke korter is) voorafgaand aan de eerste toediening op de markt zijn; 3. Een grote orgaanoperatie (exclusief naaldbiopsie) of aanzienlijk trauma heeft ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis, of een electieve operatie nodig had tijdens de studie; 4. Gebruik van CYP3A4- of P-gp-suppressor of sterke inductor binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de initiële toediening; 5. Er zijn aanwijzingen voor de volgende hartziekten: acuut myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypass-transplantatie van de kransslagader, cerebrovasculair accident of TIA binnen 6 maanden vóór de eerste toediening; Hartfalen graad III-IV gebaseerd op de New York Heart Association Cardiac Function Scale bij screening; Tijdens de screening toonde echocardiografie (ECHO) een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤50%.

Fridericia aangepast QT-interval (QTcF) ≥450 ms (mannelijk), ≥470 ms (vrouwelijk) bij screening; De aanwezigheid van slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg) na medicatie bij screening; 6. Heeft moeite met slikken of heeft een gastro-intestinale ziekte of een andere malabsorptiestoornis die de absorptie van geneesmiddelen beïnvloedt, zoals darmobstructie, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, kortedarmsyndroom, maagledigingsstoornis, of heeft ernstige gastro-intestinale toxiciteit vóór de eerste toediening en heeft geen herstellen tot onder graad 2; Of bevestigde klinisch significante of acute gastro-intestinale aandoeningen; 7. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of pleurale effusie die herhaalde drainage vereist (eenmaal per maand of vaker); 8. Patiënten met actieve hersenmetastasen of met symptomen van actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel, waaronder hoofdpijn, braken en duizeligheid, komen alleen in aanmerking als zij aan alle volgende criteria voldoen, asymptomatisch zijn en behandelde of onbehandelde laesies van het CZS hebben: De aanwezigheid van meetbare laesies buiten het CZS zoals bepaald door RECIST v1.1; Stabiele hersenmetastasen na behandeling, gedefinieerd als geen bewijs van ziekteprogressie of bloeding gedurende de 28 dagen vóór aanvang van de behandeling en stopzetting van steroïde hormonen en andere therapeutische middelen gedurende ten minste 14 dagen vóór deelname; 9. Patiënten met interstitiële pneumonie, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosering; 10. Voorvallen van arterioveneuze trombose, zoals cerebrovasculaire accidenten (waaronder transiënte ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose en longembolie, traden op binnen 6 maanden voorafgaand aan de initiële toediening; 11. Als u een voorgeschiedenis heeft van andere maligniteiten (behalve plaveiselcelcarcinoom van de huid in situ dat is genezen en al 5 jaar niet meer is teruggekomen, basaalcelcarcinoom en baarmoederhalscarcinoom in situ, enz., die volgens onderzoekers in aanmerking komen voor opname; escalatiefase, met uitzondering van de fases die door de onderzoeker aanvaardbaar worden geacht); 12. Patiënten die een voorgeschiedenis hebben van ernstige allergie, of een voorgeschiedenis hebben van allergie voor het experimentele geneesmiddel/een hulpstof/combinatiegeneesmiddel, of een voorgeschiedenis hebben van allergie voor meerdere geneesmiddelen; 13. Hepatitis B-virusinfectie (HBsAg-positief en DNA-kopieaantal >1000 IE/ml); Of geïnfecteerd met het hepatitis C-virus (HCV-antilichaampositief en HCV-RNA > de bovengrens van normaal); Of geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV-antilichaampositief); Of geïnfecteerd met treponema pallidum (gedefinieerd als TP-Ab-positief); 14. Er is sprake van een actieve infectie (≥ graad 2) die een anti-infectieuze behandeling vereist, of een onverklaarbare koorts hoger dan 38 °C binnen 28 dagen vóór de eerste dosis; 15. Actief stadium van auto-immuunziekte zoals vastgesteld door de onderzoeker binnen 28 dagen vóór de eerste dosis; 16. Eventuele toxiciteit van eerdere antitumortherapie voorafgaand aan de initiële toediening is niet teruggekeerd naar CTCAE 5.0-beoordeling ≤ Klasse 1 (tenzij haarverlies, graad 2 perifere neuropathie en/of andere graad ≤2 bijwerkingen die geen veiligheidsrisico vormen); 17. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven; 18. De onderzoeker is van mening dat er klinische of laboratoriumafwijkingen of andere redenen zijn die ongeschikt zijn voor deelname aan dit klinische onderzoek.