Badanie fazy Ib/II dotyczące GH21 w skojarzeniu z D-1553 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacją KRASG12C

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent lub jego przedstawiciel prawny jest w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemną świadomą zgodę (przed rozpoczęciem tego badania i jakiejkolwiek procedury badawczej);
2. Wiek ≥18 lat, mężczyzna lub kobieta;
3. Etap zwiększania dawki (Stadium Ib): zaawansowane guzy lite z mutacją KRASG12C u pacjentów, u których wcześniej nie powiodła się standardowa terapia, nie otrzymali standardowej terapii lub nie tolerują standardowej terapii.

4. Faza zwiększania dawki (faza II):

   Kohorta 1: zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) z mutacją KRASG12C; .

   Kohorta 2: Zaawansowany guz lity bez G12Ci z mutacją KRASG12C. Kohorta 3: G12Ci leczyli zaawansowane guzy lite za pomocą KRASG12C.

5. Pacjent musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę, która spełnia definicję RECIST v1.1 (zmiana nowotworowa zlokalizowana w obszarze wcześniejszej radioterapii lub w innym miejscowym miejscu leczenia, na ogół nie jest uważana za zmianę mierzalną, chyba że występuje wyraźna progresja zmiany) ;
6. Oczekiwane przeżycie ≥3 miesięcy;
7. ECOG Wynik siły fizycznej: 0-1;

8. Pacjent musi mieć odpowiednią czynność narządów, zdefiniowaną w następujący sposób:

   krew Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l w ciągu 14 dni bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów; Brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni, liczba płytek krwi ≥100×109/l bez użycia trombopoetyny (TPO) i interleukiny-11 (IL-11); Hemoglobina ≥90 g/L bez transfuzji krwi w ciągu 14 dni, bez erytropoetyny (EPO); nerka Kreatynina w surowicy ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub klirens kreatyniny ≥ 60ml/min obliczony za pomocą zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta lub eGFR≥ 60ml/min oszacowany za pomocą równania MDRD; albumina wątrobowa ≥3,0 g/dl; Całkowita bilirubina ≤1,5×GGN; U pacjentów z przerzutami do wątroby bilirubina całkowita ≤2,5×GGN; AspAT/ALT≤2,5 x GGN; U pacjentów z przerzutami do wątroby AspAT/ALT ≤5×GGN; Funkcja krzepnięcia Międzynarodowy Współczynnik znormalizowany (INR) i czas protrombinowy (PT) ≤1,5×ULN, chyba że pacjent jest leczony antykoagulantami (INR<2,5×ULN) oraz PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym, w jakim ma być stosowany antykoagulant; Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (APTT) ≤1,5×ULN, chyba że pacjent jest leczony antykoagulantem (APTT<2,5×ULN) oraz PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym, w jakim ma być stosowany antykoagulant.

9. Płodni mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (hormonalnej, barierowej lub abstynencji) od chwili podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatecznym podaniu badanego leku. Wyniki testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym muszą być ujemne w ciągu ≤7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Otrzymywała leki biologiczne chemioterapii i terapii przeciwnowotworowej w ciągu 3 tygodni przed pierwszym podaniem, a w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem otrzymywała leki przeciwnowotworowe, takie jak radioterapia i hormonoterapia, z wyjątkiem: nitrozomocznika lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku; Doustny fluorouracyl, leki celowane drobnocząsteczkowe i chińskie leki ziołowe lub własne chińskie leki ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 5 okresów półtrwania lub 2 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku (w zależności od tego, który okres jest krótszy); miejscowa paliatywna radioterapia w ciągu 2 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku; 2. Otrzymałeś inne badane leki lub terapie, które nie są dostępne na rynku, w ciągu 5 okresów półtrwania lub 4 tygodni (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszym podaniem; 3. Przeszedł poważną operację narządową (z wyjątkiem biopsji igłowej) lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub wymagał planowej operacji w trakcie badania; 4. Zastosowanie supresora lub silnego induktora CYP3A4 lub P-gp w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszym podaniem; 5. Istnieją dowody na następujące choroby serca: ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; niewydolność serca stopnia III–IV na podstawie skali czynności serca New York Heart Association podczas badania przesiewowego; Podczas badań przesiewowych echokardiografia (ECHO) wykazała frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤50%.

Fridericia skorygowany odstęp QT (QTcF) ≥450 ms (mężczyźni), ≥470 ms (kobiety) w badaniu przesiewowym; obecność słabo kontrolowanego nadciśnienia (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg) po leczeniu w badaniu przesiewowym; 6. Ma trudności z połykaniem lub cierpi na chorobę przewodu pokarmowego lub inny stan złego wchłaniania, który wpływa na wchłanianie leku, taki jak niedrożność jelit, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół krótkiego jelita, zaburzenia opróżniania żołądka lub ma ciężką toksyczność związaną z przewodem pokarmowym przed pierwszym podaniem i nie wyzdrowieć poniżej stopnia 2; Lub potwierdzona klinicznie istotna lub ostra choroba przewodu pokarmowego; 7. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wysięk opłucnowy wymagający powtarzanego drenażu (raz w miesiącu lub częściej); 8. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu lub z objawami aktywnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, w tym bólami głowy, wymiotami i zawrotami głowy, kwalifikują się tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria i nie mają objawów oraz mają leczone lub nieleczone zmiany w OUN: Obecność mierzalne zmiany poza OUN określone w RECIST v1.1; Stabilne przerzuty do mózgu po leczeniu, definiowane jako brak cech postępu choroby lub krwawienia w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia oraz odstawienie hormonów steroidowych i innych środków terapeutycznych na co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania; 9. Pacjenci ze śródmiąższowym zapaleniem płuc lub z objawami klinicznie aktywnej śródmiąższowej choroby płuc w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki; 10. Zdarzenia zakrzepicy tętniczo-żylnej, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna, wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; 11. Czy u pacjenta występowały w przeszłości inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego skóry in situ, który został wyleczony i nie nawrócił się przez 5 lat, raka podstawnokomórkowego i raka szyjki macicy in situ itp., które badacze uważają za kwalifikujące się do włączenia; Dawka faza eskalacji, z wyjątkiem tych, które badacz uzna za akceptowalne); 12. Pacjenci, u których w przeszłości występowała ciężka alergia lub u których występowała alergia na lek eksperymentalny/dowolną substancję pomocniczą/lek złożony, lub u których w przeszłości występowała alergia na wiele leków; 13. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni i liczba kopii DNA >1000 IU/ml); Lub zakażony wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni przeciwciała HCV i RNA HCV > górna granica normy); Lub zakażony ludzkim wirusem niedoboru odporności (dodatni przeciwciała HIV); Lub zakażony treponema pallidum (określany jako pozytywny pod względem TP-Ab); 14. występuje aktywna infekcja (≥ stopnia 2) wymagająca leczenia przeciwinfekcyjnego lub niewyjaśniona gorączka przekraczająca 38°C w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką; 15. Aktywny etap choroby autoimmunologicznej określony przez badacza w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką; 16. Jakakolwiek toksyczność wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej przed pierwszym podaniem nie powróciła do oceny CTCAE 5.0 ≤ klasy 1 (z wyjątkiem wypadania włosów, neuropatii obwodowej stopnia 2 i/lub innych zdarzeń niepożądanych stopnia ≤ 2, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa); 17. Kobiety w ciąży i karmiące piersią; 18. Badacz uważa, że ​​istnieją jakiekolwiek nieprawidłowości kliniczne lub laboratoryjne lub inne powody, które uniemożliwiają udział w tym badaniu klinicznym.