FGFR2融合を有する進行性胆管癌の治療を目的としたアテゾリズマブおよびベバシズマブとペミガチニブの併用の第II相試験

包含基準:

• この治験に参加するための書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名する意欲があること。 合理的な医学的判断に基づいて、この研究への参加の性質と結果を理解し評価する能力を欠いている個人には参加資格がありません。
• 年齢 18 歳以上。
• 組織学的に転移性または進行した切除不能な胆管癌が確認されている。
• RECIST v1.1 に従って測定可能な疾患を患っている。
• 少なくとも 1 つの測定可能な標的病変がある。
• 腫瘍組織に FGFR2 の融合または再構成がある。 FGFR2 融合および再構成の存在は、CLIA で検証された腫瘍組織標本のゲノム検査 (DNA ベースまたは RNA ベース) によって判定する必要があります。
• デュルバルマブまたはペムブロリズマブなどの免疫療法の有無にかかわらず、ゲムシタビンベースの治療を含む第一選択の全身療法に難治性である、不耐性を示している、受けていた、またはアクセスを拒否したことがある。 毒性のために利用可能な標準治療を中止した参加者は、測定可能な疾患の継続的な証拠を持っていなければなりません。
• ホルマリン固定され、パラフィン包埋された原発腫瘍サンプルが入手可能です。
• 内服薬の服用が可能です。
• プロトコール手順と予定された訪問を遵守することができます。
• 東部協力腫瘍学グループのパフォーマンス ステータスが 0 または 1 である

• -治験治療開始前14日以内に得られた以下の臨床検査結果によって定義される、適切な血液学的機能および末端臓器機能を有する：

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0 × 109/L (1000/μL) (顆粒球コロニー刺激因子サポートなし)
  • 輸血なしの血小板数 ≥ 75 × 109/L (75,000/μL)
  • ヘモグロビン ≥ 80 g/L (8 g/dL)
  • 参加者は、この基準を満たすために輸血を受ける場合があります。
  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、およびアルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 2.5 × 正常値の上限 (ULN) ただし、以下の例外があります。
• 肝転移が確認されている参加者：ASTおよびALT ≤ 5 × ULN

• 肝転移または骨転移が確認されている参加者: ALP ≤ 5 × ULN

  • 血清ビリルビン ≤ 1.5 × ULN ただし、以下の例外があります。
  • 既知のギルバート病を患っている参加者: 血清ビリルビン ≤ 3 × ULN
  • 血清クレアチニン ≤ 1.5 × ULN
  • 血清アルブミン ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
  • 抗凝固療法を受けていない参加者の場合：国際正規化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤ 1.5 × ULN
• 以下の例外を除いて、スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査が陰性である：スクリーニング時に HIV 検査が陽性の参加者は、抗レトロウイルス療法で安定しており、CD4 数が 200 以上で、ウイルス量が検出不能である場合に限り、資格がある。
• スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陰性である（参加者が抗ウイルス療法を受けている慢性HBVを患っている場合を除く）
• スクリーニング時に総B型肝炎コア抗体（HBcAb）検査が陰性である、またはスクリーニング時に総HBcAb検査が陽性でその後B型肝炎ウイルス（HBV）DNA検査が陰性である（抗ウイルス療法を受けている慢性HBV患者を除く）
• HBV DNA検査は、HBs抗原検査が陰性で総HBcAb検査が陽性の参加者のみに実施されます。
• 抗ウイルス療法を受けている慢性HBVの参加者、または根治的抗ウイルス療法を完了したHCV参加者が含まれる場合があります。 臨床試験における避妊および妊娠検査の要件には、すべての治験薬 (IMP) だけでなく、バ​​ックグラウンド療法などの治験実施計画書で義務付けられている非治験薬 (NIMP) も含まれるべきであり、従うべき措置は医薬品に基づいたものでなければなりません。最もリスクの高い製品 (IMP および NIMP の定義についてはプロトコルの概要を参照)。 市販のロシュ IMP または NIMP の避妊要件は、製品特性の概要の推奨事項、または製品特性の概要がない場合は国の処方情報に基づく必要があります。 禁欲または避妊薬の使用に必要な期間は、遺伝毒性および催奇形性を含む生殖毒性プロファイル、分子のサイズ、および投与回数を考慮する必要があります。 特定の遅延毒性の懸念や安全性仮説がない場合は、次のガイドラインを使用する必要があります。

女性の避妊に関する選択肢は、臨床試験円滑化グループの「臨床試験における避妊と妊娠検査に関する推奨事項」に基づいています。 女性の避妊のための 3 つのオプションを以下に示します。

• 妊娠の可能性のある女性の場合: 以下に定義されているように、禁欲を続ける (異性間性交を控える) か避妊方法を使用することに同意し、卵子提供を控えることに同意します。

• 女性は、治療期間中およびアテゾリズマブ/ペミガチニブ/ベバシズマブの最終投与後6か月間、禁欲を続けるか、失敗率が年間1%未満の避妊方法を使用する必要があります。 女性はこの期間中は卵子提供を控えなければなりません。
• 女性は初経後であり、閉経後の状態（閉経以外の原因が特定されず、無月経が12ヶ月以上続いている）に達しておらず、避妊手術（卵巣および/または子宮の摘出）を受けていない場合、妊娠の可能性があるとみなされる。 ）。 出産の可能性の定義は、地域のガイドラインや要件に合わせて調整される場合があります。
• 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊具、銅製子宮内避妊具などがあります。
• 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と参加者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価される必要があります。

定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、または排卵後の方法）や離脱は、適切な避妊方法ではありません。 妊娠中の女性パートナーおよび/または妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者における避妊の選択肢は、臨床試験円滑化グループの「臨床試験における避妊および妊娠検査に関する推奨事項」および臨床試験における男性の避妊に関するロシュ白書に基づいています。試練。

アテゾリズマブは男性の避妊やコンドームの使用を必要としません。以下のガイドラインは、治験実施計画書で義務付けられている他の治験治療にも適用されます。

• 男性の場合: 以下に定義するように、禁欲を続ける (異性間性交を控える) かコンドームを使用することに同意し、精子の提供を控えることに同意します。

• 妊娠の可能性のある女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーの場合、男性は胚の露出を避けるために、治療期間中およびアテゾリズマブ/ペミガチニブ/ベバシズマブの最終投与後6か月間は禁欲を続けるかコンドームを使用しなければなりません。 男性はこの期間中、精子の提供を控えなければなりません。
• 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と参加者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価される必要があります。

定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、または排卵後の方法）や離脱は、薬物曝露を防ぐ適切な方法ではありません。

除外基準:

• -治験薬の開始前3週間以内に化学療法、生物学的療法、免疫療法、または治験薬の投与を受けている。
• 過去にエルダフィチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブなどの選択的FGFR阻害剤による治療歴がある。
• ベバシズマブ、ラムシルマブ、パゾパニブ、レンバチニブ、その他の抗血管新生阻害剤を含む、VEGFRを標的とする薬剤による治療歴がある。
• 軟部組織、腎臓、腸、心筋、血管系、肺を含むがこれらに限定されない広範囲の組織石灰化の病歴がある、および/または現在の証拠がある。 例外として、石灰化リンパ節、軽度の肺実質石灰化、無症候性冠状動脈石灰化などは許可されます。
• 角膜または網膜の障害/角膜症があり、眼科医によって確認された、水疱性/帯状角膜症、炎症または潰瘍形成、角結膜炎、または糖尿病性網膜症を含むがこれらに限定されない、角膜または網膜の障害/角膜症の現在の証拠がある。 研究者が研究参加のリスクが最小限であると評価した無症候性の眼科症状を持つ参加者は、研究に登録することができます。
• -治験薬の最初の投与前14日または5半減期（いずれか長い方）以内に、強力なCYP3A4阻害剤もしくは誘導剤、または中等度のCYP3A4誘導剤による治療を受けている、またはこの研究に参加中に受ける予定である。 中程度の CYP3A4 阻害剤は禁止されていませんが、避けるべきです。 血清リンおよび/またはカルシウム濃度を上昇させる薬剤の使用は禁止されています。 高リン血症および/または高カルシウム血症の有害事象に関連する薬剤は、Inside MD Anderson Clinical Tools SharePoint サイトにある Leximcomp Online Pharmacy & Formulary で検索できます。 参加者は、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドンなどの酵素誘発性抗てんかん薬の投与を許可されません。
• -治験薬の初回投与前の7日以内に、グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、グレープフルーツハイブリッド、ザクロ、スターフルーツ、ザボン、セビリアオレンジ、またはこれらの果物のジュースを含む製品を摂取している。
• 登録前3か月以内にグレード3～4の胃腸出血があった。
• -登録前3か月以内に深部静脈血栓症、肺塞栓症、または門脈血栓症を含むその他の血栓塞栓症の病歴がある。 静脈ポートまたはカテーテル血栓症、画像検査で診断された偶発的な無症候性肺塞栓症、または表在静脈血栓症は重大なものとは見なされず、許可されます。
• 現在または最近（治験治療開始前10日以内）に全量経口または非経口抗凝固薬（直接経口抗凝固薬を含む）を使用している。 （予防ではなく）治療目的の血栓溶解剤。アスピリンの使用（> 325 mg/日）。またはクロピドグレルの使用（> 75 mg/日）。 静脈アクセスデバイスの開存性を確保するための予防的抗凝固療法は、治験治療開始前 14 日以内に薬剤の活性が INR < 1.5 × ULN であり、aPTT が正常範囲内である場合に許可されます。
• 重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳血管障害など）を患っている。不安定な不整脈。 -登録前6か月以内の不安定狭心症または重大な心血管疾患。
• コントロールされていない、またはコントロールが不十分な高血圧症（収縮期血圧が 150 mmHg を超える、または拡張期血圧が 100 mmHg を超える）の病歴がある。
• 高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴がある。
• -登録前28日以内に重篤または治癒しない創傷、潰瘍、または骨折を患った。

• 大手術を受けたことがある（開腹生検、外科的切除、創傷修正、または体腔への侵入を伴うその他の大手術を含む）。または登録前28日以内に重大な外傷を負った。または登録前7日以内に皮下静脈アクセスデバイスを留置。または、研究の過程で大規模な外科的処置、コア生検、またはその他の小規模な外科的処置の必要性が予測される場合。

  o 注: 血管アクセス装置の設置は、治験治療開始の少なくとも 2 日前に行う必要があります。

• 慢性抗血小板療法、非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェン、ナプロキセンなど）、ジピリダモール、クロピドグレル、または類似の薬剤を受けている。 アスピリンは 1 日 1 回の使用（1 日あたり 325 mg 以下）が許可されています。
• 妊娠中または授乳中です。
• -ランダム化前の6か月以内に重大な血管疾患（例、外科的修復を必要とする大動脈瘤、または最近の動脈血栓症）を患っている。
• 中枢神経系疾患の病歴がある、または身体検査または神経学的検査でこの疾患の証拠がある。
• スクリーニング前の1か月以内にグレード2以上の喀血（1回のエピソードあたり2.5mL以上の真っ赤な血と定義される）の病歴がある。
• 遺伝性の出血素因または出血の危険性のある重大な凝固障害の病歴または証拠がある（すなわち、治療上の抗凝固療法がない場合）。
• -無作為化前6か月以内に腹部瘻、胃腸（GI）穿孔、腹腔内膿瘍、または活動性消化管出血の病歴がある。
• 軟髄膜疾患の既往歴がある。

• 制御不能な腫瘍関連の痛みがある。

  • 緩和放射線療法の対象となる症候性病変（例、骨転移または神経衝突を引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 参加者は放射線の影響から回復しているはずです。 必要な最小回復期間はありません。
  • さらなる成長に伴って機能障害や難治性の痛みを引き起こす可能性が高い無症候性の転移病変（例、現在脊髄圧迫と関連していない硬膜外転移）は、必要に応じて登録前に局所領域療法を検討する必要があります。

• 制御されていない胸水、心嚢水、または腹水があり、反復的なドレナージ手順（少なくとも月に1回の頻度）が必要な場合

  o 留置カテーテル (PleurX® など) を装着した参加者は許可されます。 制御不能または症候性の高カルシウム血症がある（イオン化カルシウム > 1.5 mmol/L、カルシウム > 12 mg/dL、または修正血清カルシウム > ULN）。

• カルシウム/リン酸塩恒常性の内分泌変化、例えば副甲状腺疾患、副甲状腺切除術の病歴、腫瘍溶解、腫瘍石灰沈着、およびその他の疾患の現在の証拠がある。

• リン値が上昇している、または血清カルシウム、リン、またはカルシウムとリンの積が 55 mg2/dL2 以上の異常がある：

  • 無機リン > 1.02 × ULN 進行性の自己免疫疾患または免疫不全の病歴がある。重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症が含まれるがこれらに限定されない。 、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、または多発性硬化症（完全なリストについては付録 9 を参照）、ただし次の例外があります。
  • 自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、甲状腺補充ホルモンを投与されている参加者が研究の対象となります。

1型糖尿病がコントロールされており（治療医師の判断による）、インスリン療法を受けている参加者は研究の参加資格がある。

• 湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑のある参加者（たとえば、乾癬性関節炎のある参加者は除外されます）は、以下の条件がすべて満たされる限り、研究の対象となります。

  • 発疹は体表面積の 10% 未満を覆わなければなりません
  • 疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみが必要です
  • 過去 12 か月以内に、ソラレンと紫外線 A 線照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していない
  • 特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎の病歴がある。または、胸部のコンピューター断層撮影 (CT) スキャンによるスクリーニングで活動性肺炎の証拠がある。

• 放射線分野における放射線肺炎（線維症）の既往は認められます。

  • 活動性結核を患っている。
  • -治験治療開始前4週間以内に診断以外の大規模な外科的処置を受けた、または研究中に大規模な外科的処置の必要性が予想される。
  • -スクリーニング前の2年以内に胆管癌以外の悪性腫瘍の病歴がある。ただし、適切に治療された上皮内癌など、転移または死亡のリスクが無視できる悪性腫瘍（例：5年OS率＞90％）を除く。子宮頸がん、非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、上皮内乳管がん、またはステージ I の子宮がん。
  • -治験治療開始前4週間以内に重度の感染症を患った患者。感染症の合併症、菌血症、または重度の肺炎による入院が含まれるがこれらに限定されない。
  • -治験治療開始前の2週間以内に治療用経口またはIV抗生物質による治療を受けた。

• （尿路感染症や慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐためなど）予防的抗生物質の投与を受けている参加者は研究の参加資格があります。

  • 以前に同種幹細胞または固形臓器移植を受けている
  • -治験薬の使用を禁忌とする、結果の解釈に影響を与える可能性がある、または患者を治療合併症による高いリスクにさらす可能性がある、その他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見がある。
  • -研究治療開始前の4週間以内に弱毒生ワクチンによる治療を受けた、または治療中または治療の最終投与後5か月以内にそのようなワクチンの必要性が予測される。 SARS-CoVワクチンの接種は許可されています。
  • -治験治療開始前の4週間または薬物の5半減期（いずれか長い方）以内に全身免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2[IL-2]を含むがこれらに限定されない）による治療を受けた。
  • -治験治療開始前の2週間以内に全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、または抗TNF-α薬を含むがこれらに限定されない）による治療を受けた、または全身免疫抑制薬の必要性が予想される以下の例外を除き、治験治療中：
• 急性の低用量の全身免疫抑制剤投与または1回パルス用量の全身免疫抑制剤投与（例：造影剤アレルギーに対する48時間のコルチコステロイド）を受けた参加者は、研究代表者の確認が得られた後、研究の参加資格がある。

• ミネラロコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患または喘息に対するコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全に対する低用量コルチコステロイドの投与を受けた参加者が研究の対象となります。

  • キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の既往歴がある。
  • チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物またはアテゾリズマブ製剤の任意の成分に対して既知の過敏症を有する。
  • ペミガチニブ、ベバシズマブ、またはアテゾリズマブ製剤のいずれかの成分に対して既知のアレルギーまたは過敏症がある。
  • -妊娠中または授乳中であるか、治験治療中または治験治療の最終投与後6か月以内に妊娠する予定がある。

• 妊娠の可能性のある女性は、治験治療開始前14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。

  • 欠乏を補充するために生理学的用量を超える用量（例、50,000 UI/週）を必要とするビタミンD欠乏症の病歴がある。 ビタミンDサプリメントの摂取は許可されています。