Essai de phase II sur le pemigatinib en association avec l'atezolizumab et le bevacizumab pour le traitement du cholangiocarcinome avancé avec fusion FGFR2

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit pour la participation à cet essai. Les personnes n'ayant pas la capacité, sur la base d'un jugement médical raisonnable, de comprendre et d'apprécier la nature et les conséquences de la participation à cette étude ne seront pas éligibles pour participer.
• Âge ≥18 ans.
• Présente un cholangiocarcinome non résécable métastatique ou avancé confirmé histologiquement.
• A une maladie mesurable selon le RECIST v1.1.
• Présente au moins une lésion cible mesurable.
• Présente une fusion ou un réarrangement FGFR2 dans le tissu tumoral. La présence de la fusion et du réarrangement FGFR2 doit être déterminée par des tests génomiques validés par la CLIA sur un échantillon de tissu tumoral (à base d'ADN ou d'ARN).
• Est réfractaire, a démontré une intolérance, a reçu ou a refusé l'accès au traitement systémique de 1ère intention, y compris un traitement à base de gemcitabine avec ou sans immunothérapie, y compris durvalumab ou pembrolizumab. Les participants qui ont interrompu le traitement standard disponible en raison d'une toxicité doivent avoir des preuves continues d'une maladie mesurable.
• Dispose d’un échantillon de tumeur primaire fixé au formol et inclus en paraffine.
• Est capable de prendre des médicaments par voie orale.
• Est capable de se conformer aux procédures protocolaires et aux visites programmées.
• A un indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1

• Présente une fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1 000/µL) sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
  • Numération plaquettaire ≥ 75 × 109/L (75 000/µL) sans transfusion
  • Hémoglobine ≥ 80 g/L (8 g/dL)
  • Les participants peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
  • Aspartate amino transférate (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN), avec les exceptions suivantes :
• Participants présentant des métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 × LSN

• Participants présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : PAL ≤ 5 × LSN

  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN avec l'exception suivante :
  • Participants atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine sérique ≤ 3 × LSN
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN
  • Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Pour les participants ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé (INR) ou temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN
• Présente un test de dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) négatif, avec l'exception suivante : les participants dont le test de dépistage du VIH est positif sont éligibles à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral, qu'ils aient un taux de CD4 ≥ 200 et qu'ils aient une charge virale indétectable.
• A un test d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) négatif lors du dépistage (sauf si le participant souffre d'un VHB chronique sous traitement antiviral)
• Présente un test d'anticorps anti-hépatite B total (HBcAb) négatif lors du dépistage, ou un test HBcAb total positif suivi d'un test ADN du virus de l'hépatite B (VHB) négatif au dépistage (sauf si le patient est atteint d'un VHB chronique sous traitement antiviral)
• Le test ADN du VHB sera effectué uniquement pour les participants ayant un test AgHBs négatif et un test HBcAb total positif.
• Les participants atteints du VHB chronique sous traitement antiviral ou les participants atteints du VHC qui ont terminé un traitement antiviral curatif peuvent être inclus. Les exigences en matière de contraception et de tests de grossesse pour un essai clinique doivent englober tous les médicaments expérimentaux (IMP) ainsi que les médicaments non expérimentaux (NIMP) prescrits par le protocole, tels que le traitement de fond, et les mesures à suivre doivent être basées sur les médicaments. produit présentant le risque le plus élevé (voir le synopsis du protocole pour la définition de IMP et NIMP). Les exigences en matière de contraception pour les IMP ou NIMP de Roche commercialisés doivent être basées sur les recommandations du résumé des caractéristiques du produit ou, en l'absence de résumé des caractéristiques du produit, sur les informations de prescription nationales. La durée requise pour l'abstinence ou l'utilisation de contraceptifs doit tenir compte du profil de toxicité pour la reproduction, notamment la génotoxicité et la tératogénicité, la taille de la molécule et le nombre de doses. En l’absence de problèmes spécifiques de toxicité retardée ou d’hypothèses de sécurité, les lignes directrices suivantes doivent être utilisées :

Les options de contraception féminine sont basées sur les « Recommandations liées à la contraception et aux tests de grossesse dans les essais cliniques » du groupe de facilitation des essais cliniques. Trois options de contraception féminine sont présentées ci-dessous.

• Pour les femmes en âge de procréer : s'engage à rester abstinente (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou à utiliser des méthodes contraceptives, et s'engage à s'abstenir de donner des ovules, comme défini ci-dessous :

• Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose d'atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab. Les femmes doivent s’abstenir de donner des ovules durant cette même période.
• Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle a des règles, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus). ). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour être alignée sur les directives ou exigences locales.
• Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.
• La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du participant.

L'abstinence périodique (par exemple, méthodes de calendrier, d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Les options de contraception chez les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines enceintes et/ou avec des partenaires féminines en âge de procréer sont basées sur le groupe de facilitation des essais cliniques « Recommandations liées à la contraception et aux tests de grossesse dans les essais cliniques » et sur le livre blanc de Roche concernant la contraception pour les hommes en clinique. essais.

L'atezolizumab ne nécessite pas de contraception masculine ni d'utilisation de préservatif ; les directives ci-dessous s'appliquent à d'autres traitements d'étude mandatés par le protocole.

• Pour les hommes : s'engage à rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou à utiliser un préservatif, et s'engage à s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

• Avec une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dose finale d'atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s’abstenir de donner du sperme durant cette même période.
• La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du participant.

L'abstinence périodique (par exemple, méthodes de calendrier, d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes adéquates pour prévenir l'exposition aux médicaments.

Critère d'exclusion:

• - A reçu une chimiothérapie, une thérapie biologique, une immunothérapie ou un agent expérimental dans les 3 semaines précédant le début des médicaments à l'étude.
• A déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs sélectifs du FGFR, notamment l'erdafitinib, l'infigratinib ou le futibatinib.
• A déjà reçu un traitement avec un agent ciblant le VEGFR, notamment le bevacizumab, le ramucirumab, le pazopanib, le lenvatinib et d'autres inhibiteurs anti-angiogenèse.
• A des antécédents et/ou présente des signes actuels de calcification étendue des tissus, y compris, mais sans s'y limiter, les tissus mous, les reins, l'intestin, le myocarde, le système vasculaire et les poumons. Les exceptions incluent les ganglions lymphatiques calcifiés, les calcifications parenchymateuses pulmonaires mineures et les calcifications coronaires asymptomatiques - celles-ci sont autorisées.
• Présente un trouble/kératopathie cornéenne ou rétinienne avec des preuves actuelles de trouble/kératopathie cornéenne ou rétinienne, y compris, mais sans s'y limiter, une kératopathie bulleuse/en bande, une inflammation ou une ulcération, une kératoconjonctivite ou une rétinopathie diabétique, confirmée par un ophtalmologiste. Les participants présentant des conditions ophtalmiques asymptomatiques évaluées par l'investigateur comme présentant un risque minimal pour la participation à l'étude peuvent être inscrits à l'étude.
• Recevez actuellement ou prévoyez de recevoir pendant votre participation à cette étude, un traitement avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 ou des inducteurs modérés du CYP3A4 dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude. Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 ne sont pas interdits mais doivent être évités. Les médicaments qui augmentent la concentration sérique de phosphore et/ou de calcium sont interdits. Les médicaments associés à l'hyperphosphatémie et/ou aux événements indésirables de l'hypercalcémie peuvent être recherchés dans la pharmacie et le formulaire en ligne Leximcomp disponibles sur le site SharePoint Inside MD Anderson Clinical Tools. Les participants ne sont pas autorisés à recevoir des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques, notamment la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et la primidone.
• Avoir consommé du pamplemousse, du jus de pamplemousse, des hybrides de pamplemousse, des grenades, des caramboles, des pomelos, des oranges de Séville ou des produits contenant du jus de ces fruits dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• A eu une hémorragie gastro-intestinale de grade 3-4 dans les 3 mois précédant l'inscription.
• A des antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de toute autre thromboembolie, y compris thrombose veineuse porte dans les 3 mois précédant l'inscription. La thrombose du port veineux ou du cathéter, l'embolie pulmonaire asymptomatique accidentelle diagnostiquée lors d'études d'imagerie ou la thrombose veineuse superficielle ne sont pas considérées comme significatives et sont autorisées.
• A utilisé actuellement ou récemment (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude) des anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète (y compris les anticoagulants oraux directs) ; agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (par opposition à prophylactiques) ; utilisation d'aspirine (> 325 mg/jour) ; ou utilisation de clopidogrel (> 75 mg/jour). L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR <1,5 × LSN et un aPTT dans les limites normales dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Avait une maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou plus de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral) ; arythmie instable; ou angine instable, maladie cardiovasculaire significative dans les 6 mois précédant l'inscription.
• A des antécédents d'hypertension incontrôlée ou mal contrôlée (> 150 mmHg systolique ou> 100 mmHg diastolique).
• A des antécédents de crise hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive.
• A eu une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ou non cicatrisante dans les 28 jours précédant l'inscription.

• A subi une intervention chirurgicale majeure (y compris une biopsie ouverte, une résection chirurgicale, une révision de plaie ; ou toute autre intervention chirurgicale majeure impliquant l'entrée dans une cavité corporelle) ; ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription ; ou placement d'un dispositif d'accès veineux sous-cutané dans les 7 jours précédant l'inscription ; ou prévoit la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure, d'une biopsie au trocart ou d'autres interventions chirurgicales mineures au cours de l'étude.

  o Remarque : la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire doit avoir lieu au moins 2 jours avant le début du traitement à l'étude.

• reçoit un traitement antiplaquettaire chronique, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (par ex. ibuprofène, naproxène), du dipyridamole, du clopidogrel ou des agents similaires. L'utilisation d'aspirine une fois par jour (≤ 325 mg/jour) est autorisée.
• Est enceinte ou allaite.
• A eu une maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle récente) dans les 6 mois précédant la randomisation.
• A des antécédents de maladie du système nerveux central ou des signes de cette maladie lors d'un examen physique ou neurologique.
• A des antécédents d'hémoptysie de grade ≥ 2 (définie comme ≥ 2,5 ml de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le dépistage.
• A des antécédents ou des signes de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie significative à risque de saignement (c'est-à-dire en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).
• A des antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale (GI), d'abcès intra-abdominal ou d'hémorragie gastro-intestinale active dans les 6 mois précédant la randomisation.
• A des antécédents de maladie leptoméningée.

• A une douleur incontrôlée liée à la tumeur.

  • Les lésions symptomatiques (par exemple, métastases osseuses ou métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les participants devraient avoir récupéré des effets des radiations. Il n’y a pas de période de récupération minimale requise.
  • Les lésions métastatiques asymptomatiques susceptibles de provoquer des déficits fonctionnels ou une douleur intraitable avec une croissance ultérieure (par exemple, métastases péridurales qui ne sont pas actuellement associées à une compression médullaire) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.

• Présente un épanchement pleural incontrôlé, un épanchement péricardique ou une ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (à une fréquence d'au moins une fois par mois)

  o Les participants porteurs de cathéters à demeure (par exemple, PleurX®) sont autorisés. Présente une hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN).

• Présente des preuves actuelles d'altérations endocriniennes de l'homéostasie calcium/phosphate, par exemple troubles parathyroïdiens, antécédents de parathyroïdectomie, lyse tumorale, calcinose tumorale et autres troubles.

• Présente un taux élevé de phosphore ou une calcémie anormale, ou un taux de phosphore ou de produit calcium-phosphore ≥ 55 mg2/dL2 :

  • Phosphore inorganique > 1,02 × LSN Présente une maladie auto-immune active ou un déficit immunitaire, y compris, sans toutefois s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener. , le syndrome de Gougerot-Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré ou la sclérose en plaques (voir l'annexe 9 pour la liste complète), avec les exceptions suivantes :
  • Les participants ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune et qui prennent des hormones thyroïdiennes de remplacement sont éligibles pour l'étude.

Les participants atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé (tel que déterminé par le médecin traitant) qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

• Les participants souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les participants atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

  • L'éruption cutanée doit couvrir <10 % de la surface corporelle
  • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
  • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 mois précédents.
  • a des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique ; ou présente des signes de pneumopathie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) de la poitrine.

• Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

  • A une tuberculose active.
  • A subi une intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou prévoit la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
  • avait des antécédents de tumeur maligne autre qu'un cholangiocarcinome dans les 2 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ correctement traité du col de l'utérus, carcinome cutané autre que le mélanome, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I.
  • A eu une infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave.
  • A reçu un traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

• Les participants recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

  • A déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques ou d'organes solides
  • Présente une autre maladie, un dysfonctionnement métabolique, un résultat d'examen physique ou un résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, qui peut affecter l'interprétation des résultats ou qui peut exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
  • A reçu un traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou prévoit avoir besoin d'un tel vaccin pendant le traitement ou dans les 5 mois suivant la dernière dose de traitement. La réception du vaccin contre le SRAS-CoV est autorisée.
  • A reçu un traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.
  • A reçu un traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, des corticostéroïdes, du cyclophosphamide, de l'azathioprine, du méthotrexate, de la thalidomide ou des agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou prévoit un besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques. pendant le traitement à l’étude, avec les exceptions suivantes :
• Les participants qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux produits de contraste) sont éligibles pour l'étude après obtention de la confirmation du chercheur principal.

• Les participants qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.

  • A des antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
  • Présente une hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l’un des composants de la formulation d’atezolizumab.
  • Présente une allergie ou une hypersensibilité connue à l’un des composants des formulations de pemigatinib, bevacizumab ou atezolizumab.
  • Est enceinte ou allaitante ou a l'intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude.

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.

  • A des antécédents d'hypovitaminose D nécessitant des doses supraphysiologiques (par exemple, 50 000 UI/hebdomadaire) pour combler la carence. Les suppléments de vitamine D sont autorisés.