II фаза исследования пемигатиниба в комбинации с атезолизумабом и бевацизумабом для лечения распространенной холангиокарциномы со слиянием FGFR2

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии на участие в этом исследовании. Лица, не способные на основании разумного медицинского заключения понять и оценить характер и последствия участия в этом исследовании, не будут иметь права на участие.
• Возраст ≥18 лет.
• Имеет гистологически подтвержденную метастатическую или неоперабельную холангиокарциному.
• Имеет заболевание, поддающееся измерению согласно RECIST v1.1.
• Имеет по крайней мере одно измеримое целевое поражение.
• Имеет слияние или перестройку FGFR2 в опухолевой ткани. Наличие слияния и перестройки FGFR2 должно быть определено с помощью подтвержденного CLIA геномного тестирования образца опухолевой ткани (на основе ДНК или РНК).
• Рефрактерен, продемонстрировал непереносимость, получил или отказался от доступа к системной терапии 1-й линии, включая терапию на основе гемцитабина с иммунотерапией или без нее, включая дурвалумаб или пембролизумаб. Участники, которые прекратили доступную стандартную терапию из-за токсичности, должны иметь постоянные признаки измеримого заболевания.
• Имеет фиксированный формалином и залитый в парафин образец первичной опухоли.
• Может принимать лекарства перорально.
• Способен соблюдать протокольные процедуры и плановые посещения.
• Имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1.

• Имеет адекватную гематологическую функцию и функцию органов-мишеней, что определяется следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 × 109/л (1000/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
  • Количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л (75 000/мкл) без переливания
  • Гемоглобин ≥ 80 г/л (8 г/дл)
  • Участникам может быть проведено переливание крови в соответствии с этим критерием.
  • Аспартатаминотрансферат (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × верхний предел нормы (ВГН), за следующими исключениями:
• Участники с подтвержденными метастазами в печени: АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН.

• Участники с подтвержденными метастазами в печени или костях: ЩФ ≤ 5 × ВГН.

  • Сывороточный билирубин ≤ 1,5 × ВГН, за исключением:
  • Участники с известной болезнью Жильбера: сывороточный билирубин ≤ 3 × ВГН.
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН
  • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
  • Для участников, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.
• Имеет отрицательный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге, за следующим исключением: участники с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие в программе при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 ≥ 200 и неопределяемую вирусную нагрузку.
• Имеет отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге (если у участника нет хронического гепатита В, получающего противовирусную терапию)
• Имеет отрицательный результат теста на общее количество основных антител к вирусу гепатита В (HBcAb) при скрининге или положительный результат теста на общее количество HBcAb с последующим отрицательным тестом на ДНК вируса гепатита В (HBV) при скрининге (если только у пациента нет хронического гепатита В, проходящего противовирусную терапию)
• Тест на ДНК HBV будет проводиться только для участников, имеющих отрицательный тест на HBsAg и положительный тест на общий HBcAb.
• В исследование могут быть включены участники с хроническим ВГВ, получающие противовирусную терапию, или участники с ВГС, завершившие лечебную противовирусную терапию. Требования к контрацепции и тестированию на беременность в ходе клинического исследования должны охватывать все исследуемые лекарственные средства (ИМП), а также предусмотренные протоколом неисследуемые лекарственные средства (НИМП), такие как фоновая терапия, а меры, которые необходимо соблюдать, должны основываться на медицинских препаратах. продукт с самым высоким риском (определение ИМП и НИМП см. в кратком описании протокола). Требования к контрацепции для продаваемых ИЛП или НИМП компании «Рош» должны основываться на рекомендациях, содержащихся в «Кратком описании характеристик продукта», или, если краткое описание характеристик продукта отсутствует, на национальной информации о назначении. Продолжительность времени, необходимого для воздержания или использования противозачаточных средств, должна учитывать профиль репродуктивной токсичности, включая генотоксичность и тератогенность, размер молекулы и количество доз. При отсутствии конкретных проблем, связанных с отсроченной токсичностью, или гипотез безопасности, следует использовать следующие рекомендации:

Варианты женской контрацепции основаны на «Рекомендациях группы содействия клиническим исследованиям, касающихся контрацепции и тестирования на беременность в клинических исследованиях». Ниже показаны три варианта женской контрацепции.

• Для женщин детородного возраста: соглашается воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать методы контрацепции, а также соглашается воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже:

• Женщины должны воздерживаться от приема контрацептивов или использовать методы контрацепции с частотой неудач менее 1% в год в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба/пемигатиниба/бевацизумаба. Женщины должны воздержаться от донорства яйцеклеток в этот же период.
• Женщина считается детородной, если она находится в постменархальном периоде, не достигла состояния постменопаузы (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удалению яичников и/или матки). ). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для соответствия местным руководящим принципам или требованиям.
• Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали и медные внутриматочные спирали.
• Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни участника.

Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное или постовуляционное методы) и прекращение приема не являются адекватными методами контрацепции. Варианты контрацепции у пациентов мужского пола с беременными партнершами и/или партнершами женского пола детородного возраста основаны на «Рекомендациях Группы по содействию клиническим исследованиям, касающихся контрацепции и тестирования на беременность в клинических исследованиях» и Белой книге компании «Рош», касающейся контрацепции для мужчин в клинических исследованиях. испытания.

Атезолизумаб не требует мужской контрацепции или использования презервативов; приведенные ниже рекомендации применимы к другим методам лечения, предусмотренным протоколом исследования.

• Для мужчин: соглашается воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать презерватив, а также соглашается воздерживаться от сдачи спермы, как определено ниже:

• При наличии партнерши-женщины детородного возраста или беременной партнерши мужчины должны воздерживаться от приема препарата или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба/пемигатиниба/бевацизумаба, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздержаться от сдачи спермы в этот же период.
• Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни участника.

Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное или постовуляционное методы) и абстиненция не являются адекватными методами предотвращения воздействия наркотиков.

Критерий исключения:

• Получали предшествующую химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию или исследуемый агент в течение 3 недель до начала приема исследуемых препаратов.
• Ранее проходил лечение селективными ингибиторами FGFR, включая эрдафитиниб, инфигратиниб или футибатиниб.
• Ранее проходил терапию любым агентом, нацеленным на VEGFR, включая бевацизумаб, рамуцирумаб, пазопаниб, ленватиниб и другие ингибиторы ангиогенеза.
• Имеет в анамнезе и/или имеет текущие признаки обширной кальцификации тканей, включая, помимо прочего, мягкие ткани, почки, кишечник, миокард, сосудистую систему и легкие. Исключения включают кальцифицированные лимфатические узлы, незначительные кальцификации легочной паренхимы и бессимптомные коронарные кальцификации — они допускаются.
• Имеет заболевание/кератопатию роговицы или сетчатки с текущими признаками заболевания/кератопатии роговицы или сетчатки, включая, помимо прочего, буллезную/ленточную кератопатию, воспаление или изъязвление, кератоконъюнктивит или диабетическую ретинопатию, подтвержденную врачом-офтальмотерапевтом. В исследование могут быть включены участники с бессимптомными офтальмологическими заболеваниями, которые, по оценке исследователя, представляют минимальный риск для участия в исследовании.
• В настоящее время получают или планируют получать во время участия в этом исследовании лечение любыми мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или умеренными индукторами CYP3A4 в течение 14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) перед приемом первой дозы исследуемого препарата. Умеренные ингибиторы CYP3A4 не запрещены, но их следует избегать. Лекарства, повышающие концентрацию фосфора и/или кальция в сыворотке крови, запрещены. Лекарства, вызывающие нежелательные явления гиперфосфатемии и/или гиперкальциемии, доступны для поиска в интернет-аптеке и формуляре Leximcomp, доступном на сайте Inside MD Anderson Clinical Tools SharePoint. Участникам не разрешается принимать противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, включая карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон.
• Употребляли грейпфрут, сок грейпфрута, гибриды грейпфрута, гранаты, карамболь, помело, севильские апельсины или продукты, содержащие сок этих фруктов, в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• В течение 3 месяцев до включения в исследование у пациента было желудочно-кишечное кровотечение 3-4 степени.
• Имеет в анамнезе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии или любую другую тромбоэмболию, включая тромбоз воротной вены, в течение 3 месяцев до включения в исследование. Тромбоз венозного порта или катетера, случайная бессимптомная тромбоэмболия легочной артерии, диагностированная при визуализационных исследованиях, или тромбоз поверхностных вен не считаются значимыми и допускаются.
• Имеет ли текущий или недавний (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) прием полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов (включая прямые пероральные антикоагулянты); тромболитические средства с терапевтической (в отличие от профилактической) целью; употребление аспирина (> 325 мг/день); или использование клопидогреля (> 75 мг/день). Профилактическая антикоагулянтная терапия для нарушения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО <1,5 × ВГН и АЧТВ в пределах нормы в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Имели серьезные сердечно-сосудистые заболевания (например, сердечно-сосудистые заболевания II класса или более тяжелой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку или нарушение мозгового кровообращения); нестабильная аритмия; или нестабильная стенокардия, серьезные сердечно-сосудистые заболевания в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• В анамнезе имеется неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическая >150 мм рт. ст. или диастолическая > 100 мм рт. ст.).
• Имеет в анамнезе гипертонический криз или гипертоническую энцефалопатию.
• У вас была серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до включения в исследование.

• Перенес серьезную операцию (включая открытую биопсию, хирургическую резекцию, ревизию раны или любую другую серьезную операцию, связанную с проникновением в полость тела); или значительная травма в течение 28 дней до включения в программу; или установка устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до включения в исследование; или предполагает необходимость серьезной хирургической процедуры, пункционной биопсии или других небольших хирургических процедур в ходе исследования.

  o Примечание. Устройство сосудистого доступа должно быть установлено как минимум за 2 дня до начала исследуемого лечения.

• Получает хроническую антиагрегантную терапию, нестероидные противовоспалительные препараты (например, ибупрофен, напроксен), дипиридамол, клопидогрел или аналогичные средства. Разрешается прием аспирина один раз в день (<325 мг/день).
• Беремена или кормит грудью.
• У пациента было серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Имеет в анамнезе заболевания центральной нервной системы или признаки этого заболевания при физическом или неврологическом обследовании.
• В анамнезе имелось кровохарканье ≥ 2 степени (определяемое как ≥ 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до скрининга.
• Имеет в анамнезе или признаки наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения (т. е. при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
• В анамнезе имелся брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшной абсцесс или активное желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Имеет в анамнезе лептоменингеальное заболевание.

• Имеет неконтролируемую боль, связанную с опухолью.

  • Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие поражение нервов), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Участники должны были оправиться от воздействия радиации. Требуемого минимального периода восстановления не существует.
  • Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональные дефициты или некупирующую боль при дальнейшем росте (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны с компрессией спинного мозга), следует рассмотреть для локо-регионарной терапии, если это необходимо, до включения в исследование.

• Имеет неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторных процедур дренирования (с частотой не реже одного раза в месяц).

  o Допускаются участники с постоянными катетерами (например, PleurX®). Имеет неконтролируемую или симптоматическую гиперкальциемию (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН).

• Имеет текущие данные об эндокринных изменениях гомеостаза кальция/фосфата, например, заболевания паращитовидной железы, паратиреоидэктомия в анамнезе, лизис опухоли, опухолевый кальциноз и другие заболевания.

• Имеет повышенный уровень фосфора или аномальный уровень кальция в сыворотке крови, или фосфора, или кальциево-фосфорного продукта ≥ 55 мг2/дл2:

  • Неорганический фосфор > 1,02 × ВГН. Имеет активное или аутоиммунное заболевание или иммунодефицит в анамнезе, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера. , синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз (полный список см. в Приложении 9), за следующими исключениями:
  • В исследовании могут участвовать участники с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, которые принимают заместительный тиреоидный гормон.

К участию в исследовании допускаются участники с контролируемым сахарным диабетом 1 типа (по определению лечащего врача), которые находятся на режиме инсулинотерапии.

• Участники с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются участники с псориатическим артритом) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

  • Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.
  • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
  • В течение предыдущих 12 месяцев не возникало острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоактивных или пероральных кортикостероидов.
  • В анамнезе идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит или идиопатический пневмонит; или имеет признаки активного пневмонита при скрининге с помощью компьютерной томографии (КТ) грудной клетки.

• Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в радиационном поле (фиброз).

  • Имеет активный туберкулез.
  • Перенес серьезную хирургическую процедуру, кроме диагностической, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или предполагает необходимость серьезной хирургической процедуры во время исследования.
  • В течение 2 лет до скрининга в анамнезе были злокачественные новообразования, отличные от холангиокарциномы, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковую карциному in situ или рак матки I стадии.
  • В течение 4 недель до начала исследуемого лечения у вас была тяжелая инфекция, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
  • Получали лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

• Участники, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

  • Ранее была проведена трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов.
  • Имеет какое-либо другое заболевание, метаболическую дисфункцию, данные физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказаны к использованию исследуемого препарата, которые могут повлиять на интерпретацию результатов или которые могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
  • Получил лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидает необходимость в такой вакцине во время лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы лечения. Получение вакцины против SARS-CoV разрешено.
  • Получали лечение системными иммуностимулирующими агентами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [IL-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
  • Получал лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид или агенты против TNF-α) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидает необходимость в системных иммунодепрессантах. во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:
• Участники, получившие острые системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48 часов приема кортикостероидов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения главного исследователя.

• В исследовании допускаются участники, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких или астме или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или недостаточности надпочечников.

  • Имеет в анамнезе тяжелые аллергические анафилактические реакции на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
  • Имеет известную гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
  • Имеет известную аллергию или гиперчувствительность к любому компоненту препаратов пемигатиниба, бевацизумаба или атезолизумаба.
  • Беремена, кормит грудью или планирует забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

  • Имеет в анамнезе гиповитаминоз D, требующий супрафизиологических доз (например, 50 000 МЕ/еженедельно) для восполнения дефицита. Разрешены добавки витамина D.